5.1.1. Алкилирование

Алкилирование проходит относительно просто при взаимодействии заранее полученных анионов с обычными алкилирующими агентами, из которых наиболее часто используют галогениды, например:

(Обратите внимание на то, что в последнем примере повышенная кислотность дикетона дает возможность использовать более слабое основание.)

Продукты этих реакций (соединения 5—7) еще содержат кислотный водород, поэтому процесс алкилирования может быть повторен до образования диалкильного производного. Повторное алкилирование проходит сложнее, чем первое, поскольку введенный алкильный заместитель, будучи электронодонорным, понижает кислотность смежного с ним водорода. Кроме того, моноалкилированные карбанионы в любом случае будут пространственно более затрудненными, чем их неалкилированные аналоги.

Если нужно ввести две одинаковые алкильные группы, то реакция проводится без выделения промежуточного продукта:

Если вводятся две разные алкильные группы, то диалкилирование проводится по стадиям, например:

Приведенные выше четыре примера поучительны, поэтому их следует разобрать более подробно.

а) Первые два случая можно рассмотреть вместе, поскольку единственная существенная разница между ними заключается в используемом основании. Во втором случае применяется гидрид натрия в диметилсульфоксиде, поскольку этилат натрия способен атаковать цианогруппу. Метод состоит в добавлении источника карбанионов (диэтилмалоната или малононитрила) к двум молярным эквивалентам соответствующего основания и

Последующем постепенном добавлении алкилирующего агента.

Следует подчеркнуть, что добавление, скажем, диэтилмалоната к двум молярным эквивалентам этилата натрия не приводит к образованию дианиона: образуется эквимолярная смесь монокарбаниона и этилата, к которой добавляют алкилирующий реагент (этилиодид). Читатель, вероятно, удивится, почему этилат натрия не взаимодействует в сколько-нибудь значительной степени с алкилиодидом (по типу реакции Вюрца). Это объясняется тем, что хотя этилат натрия является в этих условиях основанием более сильным, чем карбанион, однако карбанион гораздо более сильный нуклеофил. По мере протекания алкилирования образуется моноалкилированный малонат, он депротонируется этилатом натрия и, таким образом, может подвергаться повторному алкилированию.

б) В третьем примере (диметилирование пентандиона-2,4) вновь заслуживает внимания выбор основания. Как уже было показано в другом примере, карбонат калия подходит для депротонирования пентандиона-2,4, однако он не может депротонировать 3-метильное производное (7). Этилат натрия достаточно сильное основание для депротонирования 3-метильного производного, однако он способен реагировать с карбонильной группой как нуклеофил (разд. 5.1.2). Подходящим реагентом оказывается гидрид натрия.

В этой реакции в отличие от первых двух две алкильные группы вводятся раздельно, хотя промежуточное моноалкильное соединение и не выделяется. Представляется интересным порассуждать о возможном значении этой разницы в методах. Возможно, что в этом конкретном случае постадийный метод Ьросто дает лучшие выходы, но, может быть, другой способ просто не испытывался. Однако вполне вероятно (это и является важным моментом), что дикетоны, подобные пентандиону-2,4, и -кетоэфиры, подобные ацетоуксусному эфиру, взаимодействуют с основания (при условии, что оно является достаточно сильным) с образованием дианионов типа 8 и 9. Затем эти карбанионы алкилируются предпочтительно по «неправильному» углероду:

например:

в) Четвертый пример иллюстрирует введение двух различных алкильных групп в диэтилмалонат, и поэтому возникает вопрос о порядке введения этих групп. В некоторых случаях порядок не так важен. Однако если две алкильные группы очень сильно различаются по размерам, рекомендуется вводить первой меньшую группу; если же первой ввести более объемистую группу, будут созданы большие стерические препятствия для введения следующей. Кроме того, если две алкильные группы имеют различные по величине электронодонорные -эффекты, первой следует вводить группу с меньшим эффектом, поскольку депротонирование алкилмалонового эфира для второго алкилирования протекает значительно труднее, если введенная алкильная группа является сильным донором.

Стабилизированные карбанионы являются амбидентными нуклеофилами (см. Sykes, р. 96), как видно из граничных структур 10 и 11 или делокализованного иона 12:

Такие ионы могут, следовательно, подвергаться скорее О-алки-лированию (поскольку кислород — наиболее электроотрицательный центр делокализованной системы), а не только С-алкилированию, рассмотренному выше. Известно, что О-алкили-рование енолятов может происходить и часто действительно происходит наряду с С-алкилированием. Доля продуктов О-ал-килирования зависит от ряда факторов: природы алкилирующего агента, катиона, растворителя, от гетерогенности или гомогенности реакции, от стерических препятствий протеканию реакций по обоим центрам и т. д. Поэтому не всегда легко предвидеть преимущественное направление алкилирования, однако в общем случае для протекания С-алкилирования необходимы следующие условия: использование алкилгалогенида в качестве алкилирующего агента, соли натрия как нуклеофила и спирта как растворителя (т. е. растворителя, который способен сольватировать и, следовательно, дезактивировать кислород енолята).