Глава 9. Динамические болезни

Мы предложили для болезней, характеризующихся аномальной временной организацией, название динамических болезней. В этой главе мы кратко рассмотрим концепцию динамической болезни. В разд. 9.1 обсуждается идентификация таких болезней. Существует обширная литература, в которой сформулированы математические модели динамических болезней, и подобный теоретический подход обсуждается в разд. 9.2. Другой подход, обсуждаемый в разд. 9.3, заключается в построении биологических моделей динамических болезней и их теоретическом анализе. Общая конечная цель таких подходов состоит в использовании принципов и концепций, разработанных на основе биологических и математических моделей, для диагностики болезней и рационального применения терапевтических средств. Эта тема обсуждается в разд. 9.4.

9.1. Идентификация динамических болезней

У здорового индивидуума обнаруживается сложная мозаика ритмов в различных системах организма. Эти ритмы редко обладают строгой периодичностью. В самом деле, количественные исследования таких ритмических процессов, как сердцебиение и дыхание, свидетельствуют о гораздо более сильных флуктуациях, чем можно было бы ожидать исходя из привычных представлений; Goldberger и его сотрудники даже высказали предположение о том, что нормальная динамика у здоровых индивидуумов имеет «хаотическую» природу, а болезнь связана с периодическим поведением. Однако четкие механизмы, которые в норме могут приводить к хаосу (в техническом смысле, используемом в этой книге), еще не сформулированы. Независимо от того, рассматривается ли нормальная динамика как хаос или как какой-нибудь другой тип динамического поведения, ясно, что многие патологии могут быть легко идентифицированы по аномальным ритмам.

Признаком динамической болезни является заметное изменение в динамике какой-нибудь переменной. Возможны три типа качественных изменений в динамике, и все они были обнаружены. 1) Переменные, которые в норме не изменяются или подвергаются

относительно слабым «случайным» флуктуациям, могут давать более или менее регулярные колебания большой амплитуды. Таким образом, в физиологической системе регуляции, в которой в норме не наблюдаются ритмические процессы, могут появиться регулярные колебания. 2) В уже имеющемся периодическом процессе могут возникать новые периодичности. 3) Ритмические процессы могут исчезать и заменяться относительно постоянной динамикой или апериодической динамикой.

В течение 30 лет, начиная с конца сороковых годов, Reimann изучал периодические болезни, при которых период был более 24 часов. В 1974 г. он писал:

С 1947 г. я собрал сообщения о более чем двух тысячах примеров различных нарушений медицинского характера, повторяющихся с периодами, равными одной неделе, двум неделям, одному месяцу, или с нерегулярными интервалами у людей, здоровых в других отношениях. Эти повторяющиеся нарушения гораздо более глубоки и приводят к более тяжелым последствиям, чем те, что совпадают с циркадианными ритмами. Они имеют наследственную природу, и если не считать исключений, только один из нескольких видов болезней распространяется на семью [Riemann 1963].

Как правило, в том числе в современных учебниках по медицине, предложенная нозологическая связь резко различных случаев встречается скептически, и проблема представляется запутанной. Возможно, я недостаточно ясно изложил свою точку зрения, либо мои очерки не были внимательно прочитаны, либо сама идея была отвергнута. Каждое такое заболевание клинически отлично от другого, но для всех них общими свойствами являются наследственность, строгая или нерегулярная периодичность коротких вспышек болезни на протяжении десятилетий, перекрывающиеся признаки, подавление вспышек во время беременности, возможное вытеснение одного заболевания другим, возможный амилоидоз, сходные дефекты комплемента сыворотки и резистентность к терапии».

Reimann изучал множество различных периодических заболеваний, включая заболевания, связанные с периодическим повышением температуры, периодическим распуханием суставов, периодическими флуктуациями количества циркулирующих кровяных клеток и периодическими отеками. Независимо от того, имеют или не имеют рассмотренные Reimann болезни общие этиологические признаки, его мысль о необходимости определенной организации приема лекарств во времени, основанной на динамических свойствах заболевания, не была популярной. С подобной же нотой безнадежности Crammer писал в 1960 г.: «Циклические процессы являются признанным фактором в патологии, как и в физиологии, и

многочисленные ритмы возникают у отдельных индивидуумов, принадлежащих к самым разным биологическим видам. В отличие от других областей биологии, осознание этого, по-видимому, не проникло в клиническую медицину, возможно, потому, что еще очень мало известно о механизмах, лежащих в основе циклических болезней».

Наши наблюдения подчеркивают важность тщательного экспериментального документирования зависящего от времени поведения физиологических систем регулирования у здоровых и больных людей, особенно в ответ на изменения регулирующих параметров. Такие наблюдения не только важны для понимания природы систем регулирования, но также накладывают ограничения на свойства, которыми должны обладать предлагаемые модели.

К сожалению, данные по длительному слежению за физиологическими явлениями публикуются редко, особенно в современной клинической литературе. В наших исследованиях динамических болезней в течение прошлого десятилетия мы столкнулись с огромной трудностью, если не невозможностью, идентификации жизненно важных данных, характеризующих длительную динамику многочисленных физиологических переменных у одного индивидуума. Так, длительные записи изменений количества кровяных клеток, уровней гормонов, кровяного давления, ритмов двигательной активности и т.д. нелегко найти.

Хотя накопление таких длинных временных последовательностей данных сопряжено с трудностями в условиях современных научных исследований, возможны и другие причины их отсутствия. Вполне возможно, что интересные динамические изменения часто наблюдаются, но не публикуются, поскольку их значение недостаточно оценено, либо динамические изменения неправильно приписываются постороннему шуму и/или экспериментальной ошибке. Объединение данных из различных экспериментов с различными пациентами часто маскирует присутствие интересной динамики в экспериментальных и клинических записях изменений переменных во времени. Фундаментальным свойством хаотических систем является то, что их динамическое поведение обладает чрезвычайной чувствительностью к небольшим изменениям значений регулирующих параметров и/или начальных условий. Принимая во внимание широкую вариабельность биологических данных, неудивительно, что даже в лучшем случае динамическое поведение в двух экспериментах или у двух пациентов не является в точности одинаковым. Объединяя временные последовательности, можно легко утопить интересную динамику в монотонном и скучном море шума.

Богатство динамического поведения, изменяющегося от периодичности до нерегулярных, шумоподобных колебаний, может легко наблюдаться в физиологических системах регулирования как в

эксперименте, так и в клинике. Хотя многие из этих ситуаций знакомы физиологам, универсальные и фундаментальные аспекты их богатой динамической структуры, по-видимому, оценены еще не в полной мере. Важность их становится более очевидной при осознании того факта, что относительно простые нелинейные математические модели имеют такие же свойства, откуда можно предположить, что сложность динамики живых систем должна быть скорее нормой, чем исключением. Важные и удивительные проявления динамического поведения физиологических систем в норме и патологии действительно существуют, и продолжение изучения их в будущем, вероятно, окажется чрезвычайно плодотворным для понимания фундаментальных аспектов физиологического регулирования.