18.10. Образование кетоновых тел в печени и их окисление в других органах

У человека и у большинства других млекопитающих образовавшийся при окислении жирных кислот ацетил-СоА подвергается в печени дальнейшим превращениям по одному из двух путей. Первый из этих путей - окисление через цикл лимонной кислоты - мы уже описали. Второй путь приводит к образованию ацетоацетата и D--гидроксибутирата, которые вместе с ацетоном носят название кетоновых тел (рис. 18-14). Ацетоацетат и -гидроксибутират не подвергаются в печени дальнейшему окислению, а доставляются кровью к периферическим тканям, где они окисляются в цикле лимонной кислоты.

Рис. 18-14. Кетоновые тела.

Первый этап образования ацетоацетата в печени заключается в конденсации двух молекул ацетил-СоА; эта реакция катализируется тиолазой:

Образовавшийся таким путем ацетоацетил-СоА после отщепления СоА превращается в свободный ацетоацетат в результате двух последовательных реакций (рис. 18-15), описываемых суммарным уравнением:

Затем свободный ацетоацетат восстанавливается в обратимой реакции до D--гидроксибутирата; эта реакция катализируется одним из митохондриальных ферментов - D--гидроксибутиратдегидрогеназой:

D--гидроксибутиратдегидрогеназа проявляет специфичность в отношении -стереоизомера и не действует на -изомеры -гидроксиацил-СоА (этот фермент не следует путать с L-3-гидроксиацил-СоА—дегидрогеназой; разд. 18.4, в). Ацетоацетат является также предшественником образующегося в небольших количествах ацетона.

Рис. 18-15. Отщепление СоА от ацетоацетил-СоА. Этот процесс носит название деацилирования. Гидроксиметилглутарил-СоА является также важным промежуточным продуктом биосинтеза холестерола (гл. 21).

Будучи нестойким соединением, ацетоацетат теряет свою карбоксильную группу либо самопроизвольно, либо под действием ацетоацетатдекарбоксилазы:

Ацетон - летучее соединение. Он накапливается в больших количествах в крови больных сахарным диабетом и придает их дыханию характерный сладковатый запах, который иногда ошибочно принимают за запах спиртного. Свободный ацетоацетат и D--гидроксибутират, образовавшиеся в описанных выше реакциях, диффундируют из клеток печени в кровь и доставляются кровью к периферическим тканям.

Смысл образования кетоновых тел заключается в том, что часть ацетил-СоА, получающегося при окислении жирных кислот в клетках печени, избегает здесь дальнейшего окисления и направляется - в форме кетоновых тел - в другие ткани, где и подвергается окислению до . Образование кетоновых тел - это своего рода «перепускной» путь, один из многих путей, которые печень использует для того, чтобы направлять клеточное топливо в другие области тела. В норме концентрация кетоновых тел в крови очень низка, однако при сахарном диабете, а также во время голодания она может достигать весьма высокого уровня. Подобное состояние, носящее название кетоза, возникает тогда, когда скорость образования кетоновых тел в печени превышает способность периферических тканей к их утилизации. При диабете нарушена способность тканей использовать глюкозу крови. Чтобы как-то компенсировать это нарушение, в печени сжигается в качестве топлива больше жирных кислот. Однако это влечет за собой «перепроизводство» кетоновых тел, так как периферические ткани не успевают их окислять.

В периферических тканях D--гидроксибутират под действием D--гидроксибутиратдегидрогеназы окисляется до ацетоацетата:

Этот ацетоацетат затем активируется, образуя соответствующий СоА-эфир. Остаток СоА переносится на ацетоацетат от сукцинил-СоА (промежуточного продукта в цикле лимонной кислоты; разд. 16.5, г) в реакции, катализируемой 3-кетоацил-СоА—трансферазой:

Ацетоацетил-СоА расщепляется тиолазой с образованием цетил-СоА:

Ацетил-СоА вступает затем в цикл лимонной кислоты для окончательного окисления в периферических тканях.