22.19. Реутилизация пуриновых оснований
Свободные пуриновые и пиримидиновые основания непрерывно образуются в клетках в результате описанного выше метаболического распада нуклеотидов. Значительная часть этих свободных пуриновых оснований не подвергается дальнейшему распаду, а реутилизируется, т.е. используется вновь для синтеза пуриновых нуклеотидов. В этом случае нуклеотиды образуются совсем не так. как при биосинтезе de novo, который мы рассмотрели выше. Пуриновое ядро аденина, синтезирующееся de novo, строится на рибозо-5-фосфате этап за этапом, в длинной последовательности реакций. Путь биосинтеза из готовых продуктов гораздо проще. Он включает всего лишь одну реакцию, в ходе которой свободный аденин взаимодействует с 5-фосфорибозил-1-пирофосфатом (ФРПФ), что и приводит к образованию аденинового нуклеотида
Свободный гуанин реутилизируется тем же путем при помощи другого фермента
Интересно отметить, что этот путь синтеза нуклеотидов из готовых продуктов не только проще их синтеза de novo, но и «дешевле» его, поскольку требует меньшего расхода энергии АТР.
При помощи того же фермента, который участвует в реутилизации гуанина, может реутилизироваться и гипоксантин, представляющий собой продукт дезаминирования аденина. В этом случае образуется инозиновая кислота (IMP)
Фермент, катализирующий две последние реакции, носит название гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы. У детей встречается сцепленный с полом генетический дефект, при котором данный фермент отсутствует. Такого рода ферментная недостаточность (встречающаяся только у мальчиков) приводит к тяжелым и крайне необычным последствиям. Она проявляется (как правило, в двухлетнем возрасте) своеобразным комплексом патологических симптомов, который называется синдромом Леша-Нихана в честь сгудента-медика Майкла Леша и педиатра Уильяма Нихана из Медицинской школы Джона Гопкинса, открывших это патологическое состояние в результате интересных биохимических исследований и описавших его в 1964 г. Дети с таким генетическим дефектом страдают умственной отсталостью и нарушением координации движений. Кроме того, они крайне агрессивны. Более того, эта их агрессивность часто обращается и на них самих: они легко могут искалечить себя, кусая себе губы и пальцы на руках и ногах.
Болезнь Леша-Нихана представляется удивительной и с метаболической точки зрения. Выше мы говорили о том, что есть два пути синтеза пуриновых нуклеотидов - путь синтеза de novo, при котором кольцевая система пуринов строится поэтапно, и путь синтеза из готовых продуктов, т.е. простая сборка пуриновых нуклеотидов из свободных пуринов и ФРПФ.
При болезни Леша-Нихана путь синтеза из готовых продуктов не функционирует, но синтез de novo идет и пуриновые нуклеотиды образуются. Оказывается, осложнения возникают не из-за недостатка пуриновых нуклеотидов, а, наоборот, из-за их «перепроизводства» вследствие нарушения в каком-то еще не известном регуляторном механизме. Избыток пуриновых нуклеотидов вызывает чрезмерное накопление мочевой кислоты и ФРПФ. Почему так сильно извращает поведение ребенка этот дефект, затрагивающий, казалось бы, второстепенный метаболический путь, мы пока не знаем. Жертвам болезни Леша-Нихана в настоящее время мало чем можно помочь. Методами генетической инженерии удается только «излечивать» in vitro клетки взятые от таких больных (гл. 30).
