§ 1. Двухвозрастная модель клеточной популяции

Разобьем популяцию клеток на две группы: «молодые» и «старые»; первая группа содержит клетки, которые интенсивно растут, но еще не достигли физиологической зрелости и не могут делиться; члены второй группы способны к делению, но процесс деления может быть задержан с помощью различных ингибиторов.

Пусть среднее время «созревания» молодой клетки, среднее время пребывания старой клетки в репродуктивном периоде, а удельная скорость деления клеток Число особей первого вида (молодых) в единице объема проточного культиватора обозначим через второго (старых) - тогда уравнения динамики популяции можно записать следующим образом:

Здесь скорость протока, множитель 2 в первом уравнении отражает тот факт, что одна старая клетка делится на две молодых.

Если концентрация субстрата не лимитирует рост популяции, продолжительность первой фазы роста будет постоянна Продолжительность второй фазы должна зависеть от взаимного влияния клеток. Будем считать, что взаимодействие клеток между собой происходит с помощью некоторых метаболитов (кейлонов), выделяемых клеткой в среду. Если предположить, что скорости выделения и распада кейлонов велики по сравнению со скоростью протока и, соответственно, со скоростями деления клеток, то концентрация интересующего нас вещества должна быть пропорциональна числу клеток, выделяющих его.

Ингибирующее действие метаболита I на удельную скорость деления клеток опишем обычной в биохимической кинетике формулой

где порядок ингибирования, а ингибиторная константа. Существенный интерес представляет вопрос, в какой фазе клетки могут вырабатывать кейлоны. Рассмотрим три возможные ситуации: либо ингибиторы выделяются только старыми клетками, либо только молодыми, либо независимо от возраста.

В первом случае скорость деления будет зависеть от концентрации старых клеток

поскольку мы предположили пропорциональность Тогда, введя в качестве масштаба для концентраций величину получим безразмерную систему

где введены безразмерное время и параметры

Система (4.4) может иметь кроме тривиальной нулевой стационарной точки еще одну особую точку, определяемую системой алгебраических уравнений

Точка (4.5) лежит в положительном квадранте, если параметры

удовлетворяют условиям

При скорость репродукции клеток мала и в системе устанавливается режим вымывания.

Исследование устойчивости точки приводит к характеристическому уравнению, оба корня которого действительны и отрицательны при и имеют разные знаки при т. е. в первом случае режим вымывания устойчив (устойчивый узел), во втором — неустойчив (седло). Исследование характера устойчивости особой точки (4.5) показывает (см. что при она может стать неустойчивой. На рис. 4.1 в плоскости параметров проведены линии бифуркации — границы потери устойчивости особой точки для и 3. При увеличении порядка ингибирования область неустойчивости расширяется и в пределе при занимает все пространство левее кривой Чтобы определить динамику поведения системы в случае неустойчивого фокуса (существуют ли ограниченные решения, т. е. предельные циклы), построим ее фазовый портрет (рис. 4.2). На рисунке проведены изоклины вертикальных и горизонтальных

Рис. 4.1. Области неустойчивости при (двойная штриховка) и (одинарная штриховка); пунктир — а

Рис. 4.2. Фазовый портрет системы (4.4); -особые точки, жирной линией проведен предельный цикл.

Рис. 4.3. Колебания численности молодых клеток х, старых у и всей популяции при

касательных. Обе кривые проходят через точку асимптотой кривой А при является ось у, а кривой В — линия (штрих-пунктир на рис. 4.2). Для оценки поведения интегральных кривых вдали от точки 2 построим прямоугольник Как видно и? рисунка, все интегральные кривые входят внутрь этого прямоугольника. Поэтому, если особая точка — неустойчивый узел или фокус, вокруг нее должен существовать, по крайней мере, один устойчивый предельный цикл.

На рис. 4.3. приведены временные развертки автоколебаний при двух значениях параметра Как и следовало ожидать, максимум х (численности молодых клеток) опережает максимум у (старых). Из сравнения рисунков можно заметить, что период колебаний при изменении параметра в два раза изменяется менее чем на 10%. Это означает, что наблюдаемый период не зависит от скорости деления, а определяется, в основном, временем пребывания в «молодом» возрасте

Рис. 4.4. Фазовый портрет системы (4.8).

Рассмотрим теперь второй вариант задачи, когда ингибирующий продукт вырабатывается только молодыми клетками В этом случае положим аналогично (4.3)

Уравнения динамики популяции тогда будут

Стационарная точка (кроме определится из системы алгебраических уравнений

Решение (4.9) положительно при тех же условиях (4.6), что и в предыдущей задаче. Исследование устойчивости ненулевой точки показывает, что она всегда является устойчивым узлом (рис. 4.4).

В третьем возможном случае, когда тормозящий продукт выделяют в равной мере и молодые и старые клетки, полагаем

В качестве безразмерных переменных удобно выбрать

и уравнения динамики будут иметь вид

Ненулевая стационарная точка также устойчива, она определяется из соотношений

Итак, колебательные режимы в популяции оказались возможными только в том случае, когда зрелые клетки, способные разделиться, сами регулируют скорость деления. Но при этом существенно, что в системе имеется запаздывание: клетки должны пройти фазу незрелых, прежде чем получат возможность произвести потомство.

В работе Назаренко и Селькова [5] рассмотрен более общий случай развития популяции, разделенной на возрастных групп. Предполагается при этом, что на скорость воспроизводства клеток угнетающе действуют клетки самой старшей группы. Рассчитаны области изменения параметров, в которых численность популяции выходит на стационарный уровень или совершает устойчивые автоколебания. Отметим, что в работах Горяченко [6] рассмотрены системы, в которых взаимодействие возрастных групп вводится с помощью функций с запаздывающим аргументом; при этом в двух-компонентной системе оказываются возможными автоколебательные решения.

В заключение этого параграфа следует подчеркнуть, что, излагая модель, мы преднамеренно не связали понятия «молодые» и «старые» клетки с фазами их жизненного цикла. Это довольно просто сделать для клеток эукариотов, у которых за один цикл происходит одно удвоение. В данном случае можно считать молодыми клетки в -фазе (когда, в основном, синтезируется белок), а старыми — во всех остальных, начиная с -фазы (синтеза ДНК) и кончая -фазой (митоза). Для этих клеток известно также, что существуют кейлоны, ингибирующие определенную фазу клеточного цикла.

Для клеток прокариотов, к которым относятся бактерии, дело обстоит сложнее. Известно, что процесс редупликации ДНК в этих клетках практически не зависит от условий внешней среды и длится примерно 40 мин (С-период); после окончания -периода должно пройти еще примерно 20 мин -период), в течение которых формируется клеточная перегородка. С другой стороны, при благоприятных внешних условиях период репродукции некоторых бактерий может быть значительно меньше часа. Это означает, что процесс синтеза ДНК и процесс деления способны к автономной цикличности Если применять изложенную модель к бактериальным клеткам, то надо иметь в виду регуляцию именно процесса деления, а не редупликации ДНК.