§ 4. Краткий обзор математических моделей

В противоположность общим проблемам иммунитета, где количество моделей так велико, что их даже невозможно перечислить, проблеме противоопухолевого иммунитета посвящено пока

сравнительно небольшое число работ. Насколько нам известно, одной из первых моделей в этом направлении была приведенная в § 2 модель (6.1), опубликованная нами в 1975 г.

В 1977 г. появились две работы де Лизи и Ресцигно [25, 26]. В первой работе представлена модель второго порядка для лимфоцитов-киллеров и клеток солидной опухоли С:

Здесь нелинейная функция учитывает взаимодействие хищника — лимфоцитов и жертвы — поверхностных клеток опухоли, количество которых пропорционально множитель отражает ограничение производства лимфоцитов; функция с насыщением получена из предположения о равновесии реакции взаимодействия свободных опухолевых клеток с лимфоцитами. Модель (6.25) удовлетворительно описывает ответ организма на перевиваемые опухоли: малые опухоли не выживают, средние элиминируются сильным иммунным ответом, большие — неограниченно развиваются из-за ограничения производства лимфоцитов. Однако авторы считают, что модель плохо описывает рост спонтанной опухоли. Поэтому во второй работе тех же авторов учитывается запаздывание иммунного ответа — вводится дополнительное уравнение для незрелых лимфоцитов. В новой модели также несколько изменен вид нелинейных функций, в частности, исчезла степень так как теперь предполагается, что все клетки опухоли доступны для киллеров. Исследование системы 3-го порядка ограничивается установлением условий существования и устойчивости состояний равновесия, высказывается предположение о возможности колебательных решений и даются некоторые рекомендации по изменению параметров для улучшения прогнозов заболевания.

Отметим далее работы Лефевера и др. [27—29]. Здесь также обсуждается проблема иммунологического надзора и строится довольно простая модель локального взаимодействия раковых клеток с эффекторными лимфоцитами. В результате предположения о постоянстве числа эффекторов в рассматриваемом объеме модель сводится к одному нелинейному уравнению для концентрации клеток опухоли

В модели (6.26) предполагается наличие источника раковых клеток и ограничение локальной плотности х сверху значением взаимодействие х с эффектором записывается по аналогии с ферментативной реакцией. Исследование модели показало, что в зависимости от параметра в системе может существовать одно или три ненулевых состояния равновесия.

В работах Кузнецова и Волькенштейна, вышедших в 1979 г. [30, 31], рассматривается многоуровневая модель противоопухолевых реакций. Сначала записывается в общем виде система, содержащая уровней эффекторных клеток, затем остается два уровня — высокоактивные специфические эффекторы, появляющиеся с некоторым запаздыванием, и менее активные, неспецифические, начинающие зато действовать сразу. Следующее упрощение исходит из предположения о малых изменениях неспецифического иммунитета в течение иммунной реакции, что позволяет свести модель к системе второго порядка для клеток-мишеней (опухолевых) у и специфических эффекторов (киллеров) х:

Нелинейная функция скорости размножения клеток опухоли выражает влияние неспецифического иммунитета: при малых размерах опухоли ее рост ограничен из-за естественной резистентности организма-хозяина. Скорость производства специфических лимфоцитов во втором уравнении представлена сложной запаздывающей функцией с насыщением. С помощью машинного эксперимента получено большое разнообразие возможных решений системы, в том числе при обнаружен режим «проскальзывания», когда малые опухоли развиваются, а средние — элиминируются, а также режим «усиления» роста опухолей, находящихся в дремлющем состоянии.

Феномену проскальзывания посвящена обширная работа Гроссмана и Берке [11]. Математическая модель здесь строится в предположении запаздывания момента дифференциации иммунных клеток-предшественников в киллеры относительно момента их стимуляции опухолевым антигеном. Кроме того, предполагается наличие другого (растворимого) антигена, блокирующего трансформацию иммунных клеток в киллеры. Численное интегрирование модели, состоящей в самом упрощенном варианте из четырех уравнений с двумя запаздывающими функциями, показало наличие двух порогов в действии иммунной системы — при очень малых и очень больших начальных размерах опухоли. Наличие блокирующего фактора, растущего вместе с опухолью, позволяет объяснить, почему в некоторых случаях малым опухолям удается миновать промежуточную зону, в которой иммунный ответ мог быть значительным и привести к элиминации опухоли. В работе подробно обсуждается, какие агенты могут играть роль блокирующих факторов, однако никаких количественных данных на этот счет не приводится. Следует отметить, что остальные параметры системы определены достаточно достоверно, и поэтому модель в целом носит убедительный характер.

Более простой вариант модели, учитывающий блокирующий эффект антигена, производимого опухолью, представлен в работе

Мерилла 132], Здесь всего два уравнения для концентрации антигена и массы опухоли Т:

т. е. принято, что, во-первых, скорость роста опухоли возрастает от нуля до у при увеличении концентрации антигена во-вторых, цитотоксический ответ (последний член второго уравнения) ингибируется этим антигеном. Отметим, что роль ингибирования в этой модели не основная, главную роль играет увеличение скорости роста опухоли. Система (6.28) обладает двумя особыми точками: одна (нулевая) — устойчивый узел, другая — седло, т. е. при малом существует область рассасывания опухоли, а при больших наблюдается неограниченный рост.

Таким образом, в перечисленных моделях делаются попытки объяснить недостаточность специфического иммунного ответа при развитии злокачественного новообразования. Учет угнетающего системного действия опухоли на организм опухоленосителя (см. выше § 3) играет, как нам кажется, немаловажную роль в ряду других возможных причин иммунодепрессии:

Заканчивая эту главу, отметим, что мы здесь подходили к проблеме противоопухолевой защиты только с точки зрения действия специфических иммунных сил. Из исследования моделей как будто бы следует, что против, спонтанных, слабоантигенных опухолей практически нет иммунной защиты. Однако сравнительно редкб наблюдаемое развитие неоплазмы указывает на то, что система надзора должна существовать. И действительно, в последние годы большие надежды в этом плане возлагаются на «естественную резистентность», связанную с противоопухолевым действием так называемых «натуральных киллеров» [33]. Эти клетки, в отличие от специфически действующих -лимфоцитов, поражают раковые клетки всевозможной специфичности. Клетки «пред-существуют» в организме в больших количествах (1—2% всех лимфоцитов), поэтому лизис ими опухолевых клеток начинается сразу же, без латентного периода, тогда как для развития популяции -киллеров нужны дни и даже недели. К сожалению, возможность этой системы защиты ограничена, она действует только против малых опухолей. При больших количествах опухолевых клеток начинается противоположная реакция — инактивация и даже лизис НК-клеток опухолевыми [34, 35]. Тем не менее, роль в организме значительна именно в смысле противоопухолевого надзора. Самое существенное при этом — способность узнавать опухолевые клетки независимо от их антигенности. По-видимому, в основе процесса узнавания клетки-мишени для лежит реакция на изменение свойств клеточной мембраны. В следующей главе мы как раз и будем обсуждать свойства мембран злокачественных клеток, отличающие их от нормальных.