ГЛАВА 7. МОДЕЛИ РЕГУЛЯЦИИ КЛЕТОЧНОГО ЦИКЛА

§ 1. Клеточный цикл

Под клеточным циклом понимается процесс, который проходят клетки от своего образования до последующего деления Часто этот процесс сопровождается дифференциацией, т. е. каждая дочерняя клетка отличается от материнской (например, при кроветворении). Во многих случаях, однако, дочерние клетки тождественны материнским. Это имеет место в естественных условиях при регенерации в обновляющихся тканях (эпидермис и т. п.), в патологии (например при опухолевом росте) и в клеточных культурах.

Изучение клеточного цикла (как экспериментальное, так и теоретическое) ведется весьма интенсивно. Интерес к нему (помимо чисто научного) связан в частности с проблемой злокачественного роста. Дело в том, что злокачественные клетки, несмотря на разнообразие форм и свойств, имеют одно общее свойство: они не подчиняются тем регуляторным сигналам, которыми управляется поведение нормальных клеток, т. е. злокачественное перерождение проявляется, главным образом, в изменении механизмов регуляции клеточного цикла. Задача математического моделирования клеточного цикла — построение двух моделей (или двух типов моделей) регуляторных процессов соответственно для нормальных и злокачественных клеток. При этом должно быть указано и различие в механизмах регуляции.

Рис. 7.1. Схема клеточного цикла по Говарду-Пелку.

Обсудим кратко основные свойства клеточного цикла. (Более детально он описан в [П3].). Согласно терминологии Говарда и Пелка, в цикле выделяют следующие фазы (рис. 7.1): фазу наступающую после митоза и предшествующую синтезу ДНК, фазу синтеза ДНК, т. е. удвоения генетического материала, фазу предшествующую митозу и фазу собственно митоз. На рис. 7.1 приведены характерные длительности фаз, которые, однако, могут заметно отличаться у разных клеток. Внутриклеточные процессы в каждой из фаз существенно различны, и переходы между фазами, по-видимому, имеют резкий характер. Состояние деления (прохождение по циклу) именуется пролиферацией. Помимо этого существует состояние покоя (или, в других обозначениях, resting state, ), в котором клетка может находиться неограниченно долго, имея одинарный набор ДНК. В ряде работ указывается на

существование «блокировки» в -фазе, которая также может рассматриваться как состояние покоя В большинстве органов взрослого сложного организма клетки находятся в состоянии покоя. Переключение из состояния покоя в пролиферацию (и обратно) может происходить под воздействием различных факторов (или даже спонтанно). Механизм этого переключения и является главным объектом исследования, в том числе математического моделирования.

Отметим здесь еще одну важную особенность клеточного цикла — его стохастичность. Длительности различных фаз (особенно сильно варьируют, что затрудняет синхронизацию клеточного деления. Можно синхронизовать деление in vitro с помощью комбинации ингибиторов и стимуляторов, однако уже через два — три поколения культура становится практически асинхронной. Осуществить синхронизацию в живом организме еще труднее.

Эти главные свойства являются общими для нормальных и опухолевых клеток (хотя их количественное выражение может быть различным).

Обсудим теперь основные отличия циклов нормальных и злокачественных клеток. Известно, что злокачественные клетки сильно отличаются друг от друга по свойствам в зависимости от способа трансформации (вирусная, химическая или спонтанная) и глубины перерождения. Тем не менее можно указать характерные для большинства трансформированных клеток свойства, проявляющиеся более ярко по мере прогрессии опухоли. Здесь имеет место эффект «воронки», т. е. с течением времени злокачественные клетки «забывают» о своей предыстории и становятся более «одинаковыми» [3].

Перечислим отличия нормальных и злокачественных клеток, несколько схематизируя ситуацию.

1. Необходимым условием деления нормальной клетки является распластывание на твердой подложке. При этом клетка меняет форму, появляется заметное самонатяжение и только после этого она может перейти в фазу синтеза ДНК [4, 5]. Опухолевые клетки в этом не нуждаются. Они могут делиться и в полужидкой среде.

2. Одним из главных факторов переключения нормальной клетки в состояние покоя является контактное ингибирование [4, 6]. После образования клеточного монослоя на подложке, когда каждая клетка окружена другими и находится с ними в контакте, клетки перестают делиться и переходят в состояние покоя. Опухолевые клетки могут образовывать много слоев и при этом деление не прекращается.

3. Необходимым фактором для пролиферации нормальных клеток является сыворотка крови. В последнее время из нее выделено несколько веществ белкового типа, стимулирующих деление; они получили наименование «факторов роста» [6]. Есть основания

считать, что они действуют на мембрану и в клетку не проникают. Опухолевые клетки могут размножаться при существенно меньших концентрациях этих веществ [6].

Подводя итог, можно сказать, что опухолевые клетки не чувствительны к факторам, регулирующим деление нормальных. Иными словами, они глухи к регуляторным воздействиям. (Концепция функциональной глухоты и сам термин были предложены и развиты в работах Салямона [3].)