§ 2. Непрерывные возрастные модели

Непрерывные возрастные модели оперируют уже не с численностями возрастных групп, а с непрерывной функцией распределения организмов по возрастам. Для плотности функции распределения можно записать в дифференциальной форме закон сохранения

числа особей (аналог уравнения неразрывности в гидродинамике). Впервые соответствующее уравнение было получено Мак-Кендриком в 1926 г. [7], но осталось незамеченным и снова было «открыто» фон Ферстером в 1959 г. [1], а затем исследовано многими авторами (см. обзоры

Изложим здесь вкратце основные положения теории фон Ферстера. Пусть количество особей, имеющих в момент возраст в интервале (возраст отсчитывается от момента рождения особи). Общее число организмов в элементе пространства, в котором осуществляется полное «перемешивание», определяется интегралом

Уравнение фон Ферстера для функции можно записать в следующем виде:

с начальным условием

В уравнении (4.14) слева стоит полная производная (учтено, что а справа — сумма «стоков» и «источников». Убыль организмов из данного возраста может определяться многими причинами: миграцией особей в соседнюю область обитания, вымыванием при наличии протока, естественной гибелью и т. д. Для упрощения дальнейших расчетов мы положили удельную скорость убыли независящей от возраста имея в виду, в первую очередь, случай проточного культивирования клеток, когда можно пренебречь всеми скоростями стоков по сравнению со скоростью разбавления. Второй член в правой части — описывает убыль родительских клеток из данного интервала возрастов при делении на дочерние со скоростью «Источники» могут войти в правую часть уравнения (4.14) аддитивно, например за счет миграции (здесь мы этого не учитывали); прирост же численности в результате размножения происходит в «нулевой» возраст и поэтому войдет лишь в граничное условие при

где означает число одновременно появившихся дочерних организмов, вероятность появления потомства у особи в возрастном интервале Величина равна удельной скорости размножения Действительно,

Функция будет иметь различный смысл в зависимости от того, остаются родительские клетки в популяции после образования дочерних или прекращают свое существование, разделившись на идентичных дочерних клеток. В первом случае, который относится, например, к дрожжевым клеткам, образующим дочерние «почки», функция есть плотность безусловной вероятности для клетки разделиться в возрасте (иначе говоря, — это функция распределения возрастов деления).

Во втором случае, когда клетки выбывают из своего возрастного интервала при образовании дочерних (как, например, бактерии), дело обстоит сложнее. Функция в этом случае должна иметь смысл плотности условной вероятности разделиться в возрасте при условии, что клетка дожила до этого возраста не разделившись. Следует подчеркнуть, что в понятие «дожить» здесь не входят другие причины убыли клеток из данного возрастного интервала (миграция, гибель), так как предполагается, что эти причины не влияют на априорную вероятность деления (независимые события).

Обозначим через безусловную вероятность деления в интервале возрастов Вероятность дожить до возраста не разделившись, будет равна тогда

Выразив условную вероятность через безусловную, получим

или, решая (4.19) относительно имеем

Проинтегрировав уравнение фон Ферстера (4.14) по всем возрастам, получим, уравнение, описывающее динамику общего числа клеток В случае, когда родительские клетки выбывают из популяции, разделившись на дочерних клеток, имеем

Если же родительские особи не выбывают из популяции, уравнение (4.21) будет справедливо для случая, когда одновременно образуется дочерних клеток.

Рассмотрим далее стационарное, не зависящее от времени возрастное распределение клеточных популяций. Для этого, прежде всего, предположим, что в уравнении фон Ферстера (4.14) скорости размножения и протока не зависят от времени. Положим далее тогда уравнение (4.14) обратится в обыкновенное дифференциальное уравнение для функции

Начнем с идеального случая так называемой «моноциклической популяции», все особи которой делятся точно в определенном возрасте Если при этом клетки не выбывают из популяции после образования дочерних, функция распределения возрастов деления будет иметь вид

Тогда стационарное распределение клеток по возрастам

При делении бактерий, как уже говорилось, родительские клетки выбывают из популяции после образования дочерних, поэтому

и стационарное возрастное распределение имеет скачок при

Подстановка решений (4.23) и (4.25) в граничноеусловие (4.16) дает связь между возрастом деления и скоростью протока:

Это означает, что стационарное распределение возможно только при вполне определенном соотношении между временем репродукции числом потомков и скоростью протока Другими словами, условие стационарности требует, чтобы при изменении внешних условий (скорости протока внутренние параметры популяции изменялись в строгом соответствии с (4.26).

Рис. 4.5. Функции распределения моноциклической популяции при

Условие постоянства полного числа клеток в культиваторе дает возможность определить коэффициенты Действительно, из (4.13) имеем

На рис. 4.5 приведены безразмерные функции распределения (4.23) и (4.25) в переменных

Рассмотрим теперь более реалистический случай, когда период репродукции клеток (бактерий) распределен случайно около некоторого среднего значения. В качестве простейшего примера зададим скорость деления в виде ступенчатой функции (см. [8, 91):

что дает для плотности распределения периода репродукции

Подчеркнем еще раз, что выражение (4.28) можно записать только при условии, что организмы выбывают при делении из своего возрастного интервала. В противном случае скорость деления имеет смысл плотности вероятности деления и должна быть нормирована на единицу.

Рис. 4.6. Удельная скорость деления и плотность вероятности деления как функции безразмерного возрастах:

Рис. 4.7. Безразмерные функции распределения клеток по возрастам при различных дисперсиях а возраста деления:

Определим для модели (4.28), (4.29) средний возраст деления клеток, а также дисперсию:

Таким образом, параметр 1 о характеризует минимальный возраст деления, а параметр определяет средний разброс времен генерации. Безразмерные функции представлены на рис. 4.6 .

Стационарное распределение в рассматриваемом случае будет

Подстановка (4.30) в граничное условие (4.16) дает условие существования стационарного распределения:

На рис. 4.7 приведено семейство функций при заданном и различных значениях Видно, что при уменьшении дисперсии возрастов деления кривые стремятся к распределению моноциклической культуры (4.25).

Заканчивая рассмотрение возрастного распределения клеток, заметим, что мы разобрали здесь лишь стационарные решения уравнения фон Ферстера. Открытым остается вопрос об устойчивости стационарных решений, он требует специального рассмотрения. Действительно, когда мы говорили в предыдущей главе об устойчивости стационарного макросостояния (концентрации биомассы) в проточном культиваторе, мы отмечали, что устойчивость там обеспечивается «отрицательной обратной связью» через концентрацию лимитирующего субстрата. В рассматриваемой модели также можно ввести зависимости параметров и функций распределения от концентрации субстрата, но в общем случае замкнуть всю систему достаточно трудно. Некоторые попытки подобного подхода есть в работе [91, но и там рассмотрены только некоторые частные примеры.

Следующая проблема — это получение нестационарных решений уравнений фон Ферстера. По этому поводу есть много работ (см. [П 19, 12, 13]), мы не будем сейчас на них останавливаться. Отметим только один аспект нестационарной задачи — исследование возрастной синхронизации культруы клеток слабым периодическим воздействием. Практическая важность получения синхронно делящейся популяции клеток не вызывает сомнения. В последнее время это стало особенно актуальным в связи с задачей избирательного поражающего воздействия на опухоль в организме. Известно, что чувствительность клеток к воздействиям различна на разных стадиях жизненного цикла. Синхронизация клеток позволяет выбрать оптимальный момент воздействия и тем самым повысить его эффективность. Интересные результаты получены в этом направлении в [14].

Теоретическое исследование проблемы синхронизации клеток малыми параметрическими воздействиями было рассмотрено Минкевичем в [9] и частично изложено нами в Расчеты показали, что такая синхронизация возможна, только если дисперсия возрастов деления клеток относительно невелика. Тогда на частоте воздействия возникает значительный пик возрастного распределения, который, не расплываясь, движется вдоль оси возрастов. Трудности исследования этой задачи связаны со сложными

нелинейными зависимостями, влекущими за собой связь колебаний на нескольких гармониках. Поэтому получение точного решения этой задачи — дело будущего.