§ 5. Проблема аутоиммунитета

Аутоиммунные заболевания представляют собой иммунную реакцию, направленную против собственных клеток организма. Это — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронический гепатит, множественный атеросклероз и т. д., т. е. почти все ткани организма могут стать мишенью для атаки собственной иммунной системы.

Есть разные точки зрения на природу возникновения аутоиммунных болезней [1, 2, 13—15]. Согласно одной из них (см. [2]) — это нормальная иммунная реакция, направленная против аутоантигенов, недоступных в норме для иммунной системы. В результате какого-либо поражения ткани (травмы, вирусной или бактериальной инфекции) эти антигены становятся доступными и вызывают на

себя удар иммунных сил, что приводит к дальнейшему разрушению ткани и выделению новых порций антигена.

Другая точка зрения, высказывавшаяся еще Бернетом [1], состоит в утверждении, что аутоиммунные заболевания связаны с появлением «запретного» в норме клона лимфоцитов. По современным представлениям это явление объясняется отсутствием соответствующего клона лимфоцитов-супрессоров, ответственных за подавление «запретных» клонов иммунных лимфоцитов. Некоторые клинические данные, приведенные в [15], свидетельствуют об общем падении активности -супрессоров при ревматоидном артрите и особенно при множественном атеросклерозе.

По-видимому, для возникновения аутоиммунных процессов необходимо сочетание факторов, стимулирующих аутореактивные иммунокомпетентные клетки, и факторов, подавляющих супрессорную активность лимфоцитов. Подавляющие факторы могут либо предшествовать аутоиммунному процессу, либо формироваться по мере его развития. Во всяком случае большинство аутоиммунных заболеваний носит сложный характер, однако проявления их достаточно схожи и сводятся к самоподдерживающейся реакции, ход которой практически не зависит от характера первоначального повреждения. В предлагаемой ниже математической модели (см. также [16]), мы рассмотрим как раз эту, заключительную, стадию аутоиммунного процесса.

Итак, будем рассматривать некоторый орган. Предположим, что при разрушении ткани данного органа выделяется антиген, который стимулирует клон аутоиммунных лимфоцитов. Образующиеся в результате этого процесса специфические лимфоциты-киллеры атакуют ткань органа, что приводит к дальнейшему освобождению антигена. Обозначим через число клеток органа. Эту величину, как обычно, отнесем к объему крови V, т. е. введем «эффективную концентрацию» клеток Концентрацию освобождающегося антигена в крови обозначим эффективную концентрацию лимфоцитов-киллеров —

Динамику роста здоровой ткани в отсутствие аутоиммунной реакции опишем уравнением «с насыщением» типа Ферхюльста (см. гл. 3, § 1):

Это уравнение имеет стационарное решение соответствующее состоянию органа «в норме». Время достижения стационара должно быть одного порядка с временем внутриутробного развития эмбриона.

В присутствии лимфоцитов-киллеров в уравнение (5.18) добавится член, учитывающий гибель клеток-мишеней при встрече с лимфоцитами:

Будем, далее, считать, что при разрушении органа скорость образования аутоантигена пропорциональна скорости гибели

клеток ткани под действием киллеров. С другой стороны, положим, что скорость размножения популяции лимфоцитов пропорциональна концентрации аутоантигена. Тогда, учитывая также распад антигена, естественную гибель лимфоцитов и разрушение их при взаимодействии с клетками, получим еще два уравнения:

Для упрощения задачи учтем различие постоянных времени в уравнениях (5.19), (5.20): концентрации клеток изменяются в течение месяцев, а время установления концентрации антигена должно быть порядка суток. Поэтому можно, пользуясь теоремой Тихонова, «быстрое» уравнение для заменить алгебраическим соотношением

Перейдем к безразмерным переменным и параметрам:

Подставив соотношение (5.21) в (5.20), а также используя (5.22), получим редуцированную систему уравнений аутоиммунитета в виде

На рис. 5.5 представлены особые точки системы (5.23), лежащие на пересечении главных изоклин: вертикальных и горизонтальных касательных. Точки 3 и 4 существуют при выполнении условия Точка 2 характеризует здоровый организм, в котором данная ткань имеет нормальный размер и не несет повреждений.

Рис. 5.5. Главные изоклины и особые точки системы аутоиммунитета.

Исследование характера устойчивости показывает, что точка 1 всегда неустойчива (седло), точка 2 представляет собой устойчивый узел, точка 3 — седловая, а устойчивость точки 4 зависит от соотношения параметров. Если

точка 4 устойчива (узел или фокус), при обратном знаке неравенства — неустойчива. При прохождении через точку бифуркации рождается устойчивый предельный цикл. Два варианта фазового портрета системы (5.23), полученных при решении ее на ЭВМ, приведены на рис. 5.6. Рис. 5.6, а соответствует случаю, когда точки 3 и 4 отсутствуют в положительном квадранте. Все интегральные кривые сходятся в устойчивую точку 2, т. е. организм при любых начальных повреждениях ткани и концентрациях агрессивных лимфоцитов,

в принципе, способен полностью восстановить поврежденный орган. Однако ясно, что интегральные кривые, слишком близко подходящие к оси у, описывают нереальную ситуацию, так как организм должен погибнуть из-за недостаточности столь сильно разрушенного органа.

На рис. 5.6, б приведен наиболее интересный случай, когда в зависимости от начальных условий существуют различные варианты болезни.

Рис. 5.6. Фазовые портреты системы аутоиммунитета. а) . I—IV — области, разделяемые сепаратрисами седловой точки 3.

Линиями раздела разных «исходов» являются на фазовой плоскости сепаратрисы седловой особой точки 3. Из областей I и II все интегральные кривые достаточно быстро приходят в устойчивый узел 2, т. е. небольшие начальные повреждения тканей при невысоких значениях начальных концентраций лимфоцитов успешно ликвидируются организмом. Из области IV все интегральные кривые попадают в область II и, следовательно, сходятся в точку 2, однако эти кривые так близко подходят к оси у, что, как мы уже говорили, благоприятный исход в этом случае можно рассматривать только теоретически.

Из области III на рис. 5.6, б, находящейся между сепаратрисами точки 3, интегральные кривые идут к точке 4 и либо «наматываются» на нее (если она устойчива), либо притягиваются к устойчивому предельному циклу. (Именно этот случай изображен на рисунке.) Это соответствует хроническому течению аутоиммунного заболевания с периодическими рецидивами. Период колебаний, расчитанный по результатам решения системы на ЭВМ, составляет 1—2 периода развития нормальной ткани. Для человека время образования органа в эмбриональном периоде составляет примерно 3/4 года; следовательно, периодичность обострений, согласно модели, должна составлять примерно один год.

Попробуем теперь на основании качественных результатов моделирования объяснить некоторые опытные данные. Прежде всего становится понятна методика образования искусственного

аутоиммунитета введением животному экстрактов его собственных тканей [17] или некоторых микробов (стрептококков, стафилококков), имеющих перекрестные антигены, общие с тканями организма. При этом наблюдалось сначала развитие аутоиммунного заболевания, которое затем либо «спонтанно» излечивалось, либо обострялось и заканчивалось смертью животного. В рамках модели введение экстракта ткани или убитого микроба соответствует введению большого количества аутоантигена, стимулирующего размножение соответствующих клонов лимфоцитов-киллеров. Если при этом система остается в области I на фазовой плоскости (рис. 5.6, б), то с течением времени она вернется в исходное состояние (это и есть спонтанное излечение). Если же система окажется в начальный момент в области IV — возможна гибель животного.

Из рассмотрения модели можно сделать некоторые практические выводы. Для лечения аутоиммунных заболеваний чаще всего используются кортикостероидные препараты (типа гидрокортизона). Они разрушающе действуют на лимфоциты, что в нашей модели означает скачкообразное уменьшение концентрации у. Если лекарство давать в период улучшения, есть большая вероятность «перевести» систему в «благоприятные» области I или II, т. е. перевести заболевание из хронической формы в форму, ведущую к полному выздоровлению. Если же гидрокортизон давать в период обострения, то есть вероятность перейти к другой фазе хронического течения, иначе говоря, получить только временное улучшение.

Отметим в заключение, что исследованная выше модель рассматривает только один аспект аутоиммунного процесса, а именно, освобождение аутоантигена при разрушении ткани. Как мы уже отмечали, во многих случаях процесс затрагивает ткани тимуса,т. е. заболевание проходит на фоне ослабленной супрессорной активности -клеток, что в нашей модели не принималось во внимание. Тем не менее, можно ожидать, что модель передает основные черты аутоиммунного процесса, а именно, его автокаталитический характер и независимость хронически протекающего заболевания от природы начальных повреждений. В терминах модели это — наличие устойчивого предельного цикла (устойчивых автоколебаний) в системе ткань — эффекторные лимфоциты.