§ 2. Модели взаимодействия опухоли и организма

Многие аспекты взаимодействия специфических иммунных сил и злокачественного образования можно выяснить при исследовании простейшей качественной модели, содержащей динамику активных клеток опухоли х и лимфоцитов-киллеров у. Модель, предложенная нами в 1975 г. (см. [18, 19]), записывается в следующем виде:

Здесь предполагается, что клетки опухоли размножаются с постоянной удельной скоростью ограничение скорости роста опухоли происходит из-за уничтожения злокачественных клеток лимфоцитами-киллерами (член — Уравнение динамики лимфоцитов содержит, прежде всего, член, описывающий их размножение, . В модели предполагается, что при малом х опухоль стимулирует пролиферацию лимфоцитов, а при большом подавляет. Два другие члена во втором уравнении соответствуют естественной гибели лимфоцитов и постоянному притоку предшественников из стволовых клеток. Гибель лимфоцитов при взаимодействии с опухолевыми клетками здесь явно не учитывается, так как мы исходили из гипотезы, что один лимфоцит может убить несколько опухолевых клеток.

Итак, исследуем систему (6.1). Введем безразмерные переменные и коэффициенты:

Тогда, отбрасывая штрихи у новых переменных, имеем

Система (6.3) имеет одну особую точку, лежащую на оси у:

и две другие:

В зависимости от соотношения между параметрами решение (6.5) может не иметь ни одного действительного значения (область I на рис. 6.2), оба положительных корня (область и один положительный корень (область III).

На рис. 6.3 изображены характерные фазовые портреты для всех областей изменения коэффициентов их. Из рассмотрения поведения интегральных кривых можно сделать некоторые выводы.

В области I имеет место абсолютная недостаточность системы иммунологического надзора: все интегральные кривые стремятся к точке т. е. при любых начальных условиях опухоль неограниченно растет, а популяция лимфоцитов истощается. Этот

случай соответствует очень большому коэффициенту естественной гибели лимфоцитов:

так что приток и размножение не могут компенсировать их гибель.

В области II гибель лимфоцитов превышает приток: . В этом случае результат зависит от начальных условий (см. рис. 6.3, II). При больших и малых исход борьбы опухоли и организма предопределен в пользу опухоли; при достаточных значениях устанавливается динамическое равновесие между опухолью и иммунными силами.

При дальнейшем уменьшении и (область III) фазовый портрет приобретает вид, изображенный на рис. 6.3, III.

Рис. 6.2. Границы областей на плоскости параметров прямая

Рис. 6.3. Фазовые портреты системы (6.3). I, II, III-области параметров, соответствующие рис. 6.2.

Здесь также конечный результат зависит от начальных условий, но положительный исход сводится к полному рассасыванию опухоли.

Следует отметить, что в естественных условиях (без предварительной стимуляции иммунной системы) не приходится ожидать столь значительного притока иммунных лимфоцитов. Поэтому случай II нам представляется более реалистическим. Положение устойчивой точки может быть достаточно близко к оси у, т. е. опухоль рассасывается до таких размеров, при которых она не может уже быть обнаружена. Существование динамического равновесия тогда можно выявить по значительному напряжению иммунной системы.

Колебательный процесс установления стационарного состояния получается в модели при значениях безразмерного параметра

При малых точка будет фокусом в широких пределах изменения

По фазовым портретам рис. 6.3, II и 6.3, III можно проследить судьбу перевиваемой опухоли в зависимости от начального числа опухолевых клеток и состояния иммунной системы. Если то у неиммунизированных животных опухоль будет увеличиваться, а у предварительно иммунизированных может уменьшиться (начальная точка будет выше сепаратрисы). С другой стороны, при даже у иммунизированных животных иммунный ответ недостаточен для отторжения опухоли.

Таким образом, модель (6.1) позволяет в принципе описать разнообразные исходы борьбы иммунных сил с опухолью. Подобные чисто качественные модели можно найти также в работах де Лизи (см. подробнее § 4 настоящей главы). Однако ценность таких моделей, на наш взгляд, не слишком велика, поскольку в них не содержится конкретных предположений о причинах угнетения иммунитета в организме опухоленосителя.

Попытаемся поэтому облечь в математическую форму некоторые гипотезы иммунодепрессии, упомянутые в предыдущем параграфе.

Прежде всего, учтем ограничение стимуляции иммунной системы опухолью при больших ее размерах (толерантность высокой дозы). Считая количество опухолевого антигена пропорциональным числу клеток опухоли запишем скорость производства лимфоцитов в зависимости от количества антигена так, как это мы делали при моделировании иммунной реакции (§ 4 гл. 5):

где коэффициент размножения лимфоцитов при максимальной стимуляции Константа тогда характеризует антигенность опухоли: при иммунный ответ ослаблен.

Выражение (6.6) для скорости пролиферации лимфоцитов можно получить и из других соображений. Например, предположить, что опухолевый трансплантационный антиген стимулирует иммунную систему без ограничения, но, с другой стороны, опухоль вызывает производство клеток-супрессоров, подавляющих размножение лимфоцитов. Тогда, считая число супрессоров пропорциональным величине опухоли, получим для скорости пролиферации лимфоцитов выражение типа (6.6), где знаменатель будет выражать ингибирование супрессорами.

Рассмотрим теперь полную модель (6.1), подставив в нее вместо члена — выражение (6.6). В безразмерном виде получим

где

Характерные фазовые портреты системы (6.7) представлены на рис. 6.4. Так же, как в предыдущей задаче, в зависимости от относительной величины параметра коэффициента гибели лимфоцитов, возможны три исхода: I - неограниченный рост опухоли, II — динамическое равновесие и III — полное рассасывание опухоли.

Рис. 6.4. Фазовые портреты системы (6.7).

Однако модель (6.7) не дает зависимости исхода от начального состояния организма и начальных доз раковых клеток, т. е. первоначальная модель (6.1) охватывала более широкий спектр явлений. Тем не менее мы будем пользоваться именно этой последней моделью, так как она больше соответствует конкретным предположениям о природе иммунодепрессии. Как мы покажем в следующем параграфе, учет системного действия опухоли на организм позволяет расширить возможности модели (6.7) для описания различных исходов борьбы иммунных сил и опухоли.