§ 4. Инфекционные болезни

Моделирование состояния иммунного аппарата во время продолжительного инфекционного заболевания представляет самостоятельный интерес. Взаимодействие «болезнетворного начала» — вирусов или бактерий и иммунных сил организма должно в этом случае носить характер, сходный со взаимодействием хищник — жертва. В качестве жертвы здесь выступает чужеродный агент, который в модели мы будем количественно описывать концентрацией соответствующего антигена; в качестве хищника рассмотрим антитела, образование которых специальными клетками (АОК) находится в прямой зависимости от количества антигена. Правда, в процессе вывода антигена из организма антитела тоже погибают и этим модель будет отличаться от классического случая Вольтерра. Следуя запишем модель продолжительного течения инфекционной болезни; используем систему второго порядка для концентраций антигена и антител А:

В отличие от системы (5.1), описывающей иммунный ответ на вводимый извне пассивный антиген, здесь мы, прежде всего, учитываем возможность «размножения» антигена (имеется в виду размножение чужеродных вирусов и бактерий в организме хозяина). Для простоты положим коэффициент размножения постоянным, т. е. не будем учитывать действия веществ типа интерферона, вырабатываемого в организме хозяина в ответ на поступление вируса и тормозящего размножение последнего, угнетающего влияния высокой температуры, сопровождающей лихорадку, или лекарственных препаратов.

Скорость поступления антител в кровь в этой модели предполагается зависящей непосредственно от концентрации антигена; причем функцию можно, например, представить в виде гиперболы с насыщением или кусочно-линейной функции

Обе эти функции дают одну и ту же картину, поэтому ограничимся лишь вторым случаем.

Введем безразмерные переменные по формулам

где масштабы выбраны так, чтобы коэффициенты при произведении были равны единице. Безразмерная система имеет тогда вид

Здесь введены безразмерные параметры

Система (5.12) имеет всегда одну особую точку в начале координат и, кроме того, может иметь в положительном квадранте еще две особые точки. Они будут лежать на пересечении главных изоклин системы

Условием пересечения изоклин будет выполнение неравенства

Рассмотрим сначала случаи, когда (5.14) не выполняется. Если (скорость размножения антигена меньше скорости его спонтанной гибели), то существует единственное положение равновесия в начале координат и оно устойчиво.

Рис. 5.4. Фазовые портреты системы инфекционного иммунитета. а)

Фазовый портрет системы в этом случае представлен на рис. 5.4, а. Все интегральные кривые сходятся в начало координат, т. е. при любых начальных условиях и антиген, и антитела в конечном счете полностью выводятся из организма. Это состояние мы будем отождествлять с полным выздоровлением.

Другой крайний случай, когда соотношение (5.14) не выполняется, соответствует очень высокой скорости размножения антигена При этом состояние равновесия снова одно: но оно неустойчиво (см. рис. 5.4, б). Все интегральные кривые в положительном квадранте уходят в бесконечность: Это означает, что антиген стечением времени неограниченно

размножается, а защитные силы организма падают. Такое состояние следует отождествлять с гибелью организма.

В промежуточном случае, когда коэффициент истинного размножения антигена — подчиняется условию (5.14), в зависимости от начальных условий может быть как смертельный исход, так и частичное выздоровление. В модели (5.12) в этом случае существует три положительных особых точки, две из них — седла, а между ними — устойчивый узел или фокус (рис. 5.4, в). Сепаратрисы, входящие в седловую точку 3, делят плоскость на две части, являясь как бы «границей жизни и смерти». Справа от границы всегда будет отрицательный исход борьбы с инфекционным началом, т. е. организм оказывается не в состоянии собственными силами справиться с болезнью. Слева от границы все интегральные кривые идут в устойчивую точку 2, соответствующую малым стационарным значениям концентрации антигена и значительному напряжению иммунных сил — большим концентрациям специфических антител а. Это состояние лишь условно можно считать выздоровлением: хотя иммунная система и справляется с болезнетворным началом и не дает антигену неограниченно размножаться, однако без вмешательства извне (например, лекарственного) полностью антиген не может быть выведен.

С помощью модели (5.9) мы, таким образом, получили возможность описать различные болезни. Однако в рамках системы второго порядка нам не удалось получить автоколебательные режимы, отражающие длительное периодическое течение болезни. Существенным недостатком модели является отсутствие запаздывания в производстве антител, скорость синтеза которых, по предположению, зависела лишь от концентрации антигена в тот же момент времени.

К настоящему времени создано несколько вариантов моделей, в которых запаздывание иммунного ответа вводится с помощью функций с запаздывающим аргументом (см. обзор в § 6). Возможен и другой путь, а именно, введение в модель дифференциальных уравнений для динамики популяций иммунных клеток [11]. В § 2 было рассмотрено три типа клеток, переход которых друг в друга создавал запаздывание в образовании антител. Здесь же, при моделировании продолжительных болезней мы ограничимся одним уравнением динамики плазматических клеток Будем описывать скорость образования клеток той же функцией (см. формулу тогда имеем

Скорость производства антител пропорциональна концентрации клеток и полная система третьего порядка в безразмерном виде будет

В системе (5.15), кроме введенных ранее масштабов и параметров (5.11) и (5.13), обозначено

Исследование системы (5.15) показывает, что при имеется одна нулевая особая точка, она устойчива и соответствует режиму выздоровления (полное удаление антигена и нулевые концентрации специфических антител и производящих их плазматических клеток).

При снова существует лишь нулевая особая точка, но теперь она неустойчива (седло-узел); в этом случае все траектории соответствуют гибели организма.

В промежуточном случае система обладает в положительном октанте тремя особыми точками, две из них неустойчивы (имеется по крайней мере один положительный корень характеристического уравнения), промежуточная точка может быть как устойчивой, так и неустойчивой (седло-фокус). Условие потери устойчивости выражается соотношением

При выполнении неравенства (5.17) вокруг данной особой точки может существовать устойчивый предельный цикл. Расчеты, проведенные на ЭВМ, показали, что такой цикл действительно существует.

Таким образом, система третьего порядка (5.15) может описывать устойчивые колебания болезнетворного начала (концентрации антигена) и иммунных сил — антителообразующих клеток и антител в процессе длительного хронического заболевания.