§ 2. Математическая модель иммунного ответа

Для построения математической модели, описывающей основные закономерности гуморального иммунного ответа на вводимый белок — антиген [6, 7], мы использовали популярную гипотезу, согласно которой иммунокомпетентные клетки -лимфоциты) под воздействием антигена претерпевают качественные изменения. Можно различить три последовательных состояния клеток ( на рис. 5.2).

Рис. 5.2. Схема дифференцировки -клеток под действием антигена.

X — это клетки-предшественники; после взаимодействия с антигеном они переходят в пролиферирующее состояние (незрелые плазмациты, или бласты). Клетки быстро делятся и постепенно приобретают способность вырабатывать специфические антитела против данного антигена. Вторичное взаимодействие клеток с антигеном переводит их в конечное состояние плазматических клеток, не способных делиться, но зато производящих антитела с большой скоростью. Непровзаимодействовавшие второй

раз с антигеном клетки переходят в состояние памятных клеток, циркулирующих в организме достаточно долго и обеспечивающих «иммунную память» к данному антигену.

Запишем математическую модель, соответствующую этой схеме иммунного ответа. Обозначим через концентрации соответствующих клеток, имея при этом в виду, что о концентрациях здесь можно говорить лишь условно, так как иммунные лимфоциты сосредоточены в основном в лимфатических органах и только небольшая часть их циркулирует в крови. Мы будем условно относить общее число лимфоцитов данного «сорта» ко всему объему крови животного и считать, что в одном литре молярного раствора содержится 6-1024 клеток. (В некоторых случаях нам будет удобнее оперировать не с концентрациями клеток, а с их численностями.)

Концентрации растворимого антигена в крови и антител обозначим, соответственно, через Система динамических уравнений для клеток может быть записана тогда в следующем виде:

Здесь предполагается поступление клеток-предшественников с постоянной скоростью из костного мозга, переходы клеток из группы в группу под действием антигена (скорость такого перехода считается пропорциональной вероятности встречи соответствующей клетки с антигеном), естественная гибель клеток с постоянными времени Клетки кроме того, могут размножаться с удельной скоростью Из самых общих соображений функцию можно аппроксимировать гиперболой:

т. е. положить, что при клетки не размножаются, а при увеличении дозы вводимого антигена скорость пролиферации увеличивается, но не может стать больше некоторого фиксированного значения которое соответствует минимальному времени деления лимфоцитов

Чтобы замкнуть систему, запишем уравнения для изменения концентраций антигена и антител А в крови:

Здесь величины характеризуют времена естественного полураспада молекул антигена и антител, скорости производства антител клетками Взаимодействие антиген — антитело описано членом т. е. учтен кооперативный эффект в реакции агглютинации. Впрочем, далее мы будем полагать для простоты более сложные случаи рассмотрены в вышедшей недавно работе [8].

Заметим, что при выводе уравнений (5.2) мы пренебрегли долей антигена, связанного с рецепторами клеток, считая ее малой.

Для дальнейшего исследования перейдем к безразмерным переменным, введя некоторые характерные масштабы. Обозначим безразмерные концентрации соответствующими малыми буквами, например, Масштаб X имеет смысл выбрать равным стационарной величине популяции клеток-предшественников в отсутствие антигена: Масштабы можно положить равными друг другу, так как в максимуме иммунного ответа соответствующие популяции имеют примерно одинаковый размер; учтем при этом, что Одного порядка должны быть также характерные масштабы причем отношение если выражены в одинаковых единицах (молях). Оценки дают значения

Для выбора масштаба времени оценим параметры, характеризующие времена жизни клеток и распада молекул. Константа определяет скорость пополнения пула клеток-предшественников, по-видимому, это время измеряется месяцами, т. е. (сутки) Константа должна быть еще меньше, так как она определяет в модели длительность иммунной памяти, сравнимую со временем жизни организма. Время жизни плазматических клеток не превышает двух суток; положим Того же порядка константы вывода антител и антигена. Поэтому имеет смысл при моделировании первичного иммунного ответа на вводимый извне антиген выбрать в качестве масштаба времени Тогда в уравнения войдут еще два малых параметра:

Запишем теперь окончательно модель иммунной реакции в безразмерном виде

Здесь введены безразмерные параметры:

Оценим их величины. Выражения соответствуют времени перехода клеток из одной группы в другую; при средних дозах антигена это время не превышает суток, поэтому коэффициенты будут порядка нескольких единиц. Время вывода комплекса антиген — антитело порядка тогда Величина как мы уже говорили, равна следовательно, безразмерный коэффициент репродукции В выражение для скорости синтез а

антител клетками входит малое отношение однако коэффициенты очень велики (известно, что одна плазматическая клетка производит до молекул в секунду); таким образом, того же порядка).

Члены в уравнениях, перед которыми стоят множители малы; они могут быть существенны либо в самом начале иммунного ответа, когда (член с во втором уравнении), или после полного исчезновения антигена и антител на временах порядка нескольких месяцев (члены Остальные члены, как мы только что показали, в безразмерной системе имеют примерно одинаковый порядок, что указывает на равнозначность различных учтенных факторов. Система (5.3) просчитывалась на ЭВМ, результаты расчетов можно найти в работе [7], а также в Первичный ответ моделировался при начальных условиях вторичный — при При заданных в модели коэффициентах вторичный ответ развивается значительно быстрее: количество плазматических клеток достигает максимума на третьи сутки, тогда как в первичном — на 14-е; антиген практически полностью выводится из организма к концу 7-х суток вместо 30-х; максимальная концентрация антител увеличивается на порядок.

На той же модели можно было проследить зависимость интенсивности первичного ответа от дозы вводимого антигена. Оказалось, что интенсивность растет при увеличении только до определенного предела, при дальнейшем увеличении дозы происходит уменьшение размера всех популяций за счет быстрого перехода клеток практически без размножения в тупиковые клетки Резкое уменьшение пула памятных клеток при приводит почти к полному отсутствию вторичного ответа до тех пор, пока не восполнится клеток-предшественников. Это и есть модель явления толерантности «высокой дозы», или обратимого «иммунологического паралича» -системы — временной потери чувствительности к данному антигену.

Как мы видели, в предложенной модели было сделано большое количество упрощений и, тем не менее, она служит той цели, для которой была построена, т. е. отражает основные закономерности динамики первичного иммунного ответа, иммунную память, толерантность высокой дозы и т. д. В то же время, следует отметить, что некоторые существенные стороны явления не могут быть получены в рамках этой модели, в частности, взаимодействие и -лимфоцитов в процессе распознавания антигена или проблема аутоиммунных заболеваний. Однако мы не пойдем по пути дальнейшего усложнения модели и введения в нее новых уравнений для более широкого охвата иммунных явлений. Напротив, мы перейдем к более простым частным моделям второго-третьего порядка, каждая из которых будет удовлетворительно описывать какой-то аспект иммунитета.

Первой такой задачей будет описание кооперативного взаимодействия лимфоцитов в первичном иммунном ответе.