(11.1) Здесь мы изложим математическую модель, относящуюся к биологии клетки. Эта модель описывает две одинаковые клетки, взаимодействующие путем диффузии через мембрану. Қаждая клетка сама по себе инертна или мертва в том смысле, что концентрация ее ферментов достигает равновесного состояния. При взаимодействии, однако, клеточная система пульсирует (или, выражаясь, пожалуй, слишком драматично, становится живой) в том смысле, что концентрации ферментов в каждой клетке осциллируют неограниченно долго. Конечно, мы используем крайне упрощенную схему реальной клетки. Наша модель – это частный случай уравнений Тьюринга для биологии клетки [1], которые описаны в следующем разделе. Я хотел бы поблагодарить Г. Хартмана, обратившего мое внимание на важность этих уравнений и показавшего мне работу Тьюринга.

Обшая идея нашей модели состоит в том, чтобы дать сперва абстрактный пример динамической системы для химической кинетики четырех химических веществ (или ферментов). Эта динамика описывает реакции этих веществ между собой и обладает тем свойством, что каждое решение стремится к единственной стационарной точке, или равновесию, в пространстве концентраций, когда время стремится к $\infty$. Именно в этом смысле клетка, состоящая из четырех таких веществ, мертва. По окончании переходного процесса химическая система остается в равновесии. Мы подчеркиваем, что такая реакция является математической абстракцией, и мы не пытались найти четыре вещества, для которых характерна подобная химическая кинетика.

На следующем шаге мы выберем четыре положительные диффузионные постоянные мембраны, которые будут описывать диффузию четырех веществ через нее. Клеточная система, состоящая из двух клеток, разделенных мембраной, бу-
1) Перепечатано с разрешения издателя, Американского математического общества, из Лекций по прикладной математике. (C) 1974, т. 6, стр. 15-26.

дет описана дифференциальными уравнениями согласно Тьюрингу. В силу нашего выбора химической кинетики и диффузионных постоянных эта новая динамическая система будет иметь нетривиальное периодическое решение и, что существенно, каждое решение будет стремиться к этому периодическому решению. Таким образом, независимо от начальных условий в системе со взаимодействием устанавливаются колебания (с фиксированным периодом). После переходного процесса система будет осциллировать.

Как состояние равновесия изолированной клетки, так и колебания системы со взаимодействием устойчивы (или являются аттракторами) и даже глобально устойчивы. Более того, сами уравнения устойчивы, так что любые уравнения, близкие к нашим, имеют те же свойства, т.е. эти динамические системы «структурно устойчивы». Отсюда следует по крайней мере физическая возможность их существования.

В исходной работе Тьюринга приведены примеры уравнений Тьюринга с колебаниями. Однако эти уравнения линейны, а во всякой линейной структурно устойчивой системе никакие колебания невозможны. Линейный анализ можно использовать в основном для изучения окрестности состояния равновесия. Развитие линейной теории Тьюринга было достатачно далеко продвинуто в интересной работе Осмера и Скривена [1].

В нашем примере при стремлении к 0 или $\infty$ одной или нескольких концентраций должны выполняться вполне разумные граничные условия. Получен полный фазовый портрет дифференциального уравнения в восьмимерном фазовом пространстве.

Данный пример, как и уравнения Тьюринга, довольно далеки от биологии. Модель, представленная здесь, показывает, как можно получить колебания, линейно связывая два различных процесса, каждый из которых сам по себе стационарен: Имеется в виду связывание процессов переноса (в данном случае диффузии через мембрану) с процессами превращений (в данном случае – химическими реакциями). В экологии уравнения Тьюринга интерпретируют по-другому, см., например, работу Левина [1]. По этому поводу см. также диссертацию С. Бурмана, выполненную в Гарварде.

Наконец заметим, что наши результаты с равным успехом могут быть интерпретированы как помещение одиночной клетки в некую среду, способную заставить ее пульсировать.
(11.2) Дадим краткое описание уравнений Тьюринга. Иногда они называются уравнениями Рашевского – Тьюринга, так как на эту тему имеется более ранняя работа Рашевского.

Начнем с клеточного комплекса в биологическом или математическом смысле этого слова, например изображенного на рис. 11.1 .

С математической точки зрения эта система является клеточным комплексом на двух- или трехмерном многообразии (например, открытое множество в $\mathbb{R}^{2}$ или $\mathbb{R}^{3}$ ). Допустим, что имеется $N$ клеток и они перенумерованы $1, \ldots, N$.

Предполагается, что клетки содержат ферменты (или вещества, или «морфогены» в терминологии Тьюринга), кото-
Рис. 11.1.

рые реагируют между собой. Пусть имеются $m$ таких веществ. Тогда пространство состояний каждой клетки – это пространство
\[
P=\left\{x \in \mathrm{R}^{m} \mid x=\left(x^{1}, \ldots, x^{m}\right), \forall i, x^{i} \geqslant 0\right\},
\]

где $x^{i}$ обозначает концентрацию $i$-го вещества.
Под пространством расстояний системы будем понимать декартово произведение $P \times \ldots \times P$ ( $N$ раз) или $P^{N}$. Таким образом, состояние этой клеточной системы – это точка $x \in$ $\in P^{N}, x=\left(x_{1}, \ldots, x_{N}\right)$, где $x_{i} \in P$ задает все концентрации для $i$-й клетки, $i=1,2, \ldots, N$. Динамика типичной клетки (без взаимодействия с соседями) определяется обыкновенным дифференциальным уравнением на $P$ : его можно записать как отображение $R: P \rightarrow \mathbb{R}^{m}$ и равенство $d x / d t=R(x)$. $R$ описывает, как реагируют между собой вещества в этой клетке; химическая кинетика изучает природу $R$. В типичном случае динамика $d x / d t=R(x)$ на $P$ такова, что существует единственное состояние равновесия $\bar{x} \in P$, и любое решение стремится к $\bar{x}$; по крайней мере так происходит, если законы сохранения учитываются тем или иным способом (как у Тьюринга [1] или Осмера и Скривена [1]). Для этого уравнения ставятся также естественные граничные условия: если $x \in P$, $x=\left(x^{1}, \ldots, x^{m}\right)$ и $x^{k}=0$, то $k$-я компонента $R^{k}(x)$ отображения $R(x)$ положительна.

До сих пор мы рассматривали отдельно каждую клетку, предполагая их изолированными. Клетки обычно разделены мембраной, через которую происходит диффузия из одной клетки в соседние. Когда определенное вещество имеет большую концентрацию в $r$-й клетке, чем в соседних, концентрация этого вещества в $r$-й клетке начинает убывать со скоростью, пропорциональной разности концентраций (в наиболее простом случае диффузии). Из этого описания получаются уравнения Тьюринга, в которых добавление диффузионного члена задает связь между клетками:
\[
\frac{d x_{k}}{d t}=R\left(x_{k}\right)+\sum \mu_{i k}\left(x_{i}-x_{k}\right), k=1, \ldots, N .
\]

Здесь суммирование ведется по множеству клеток, примыкающих к $k$-й клетке. Поясним эти уравнения более подроб-
Рис. 11.2.

но. Первый член – $R\left(x_{k}\right)$ – определяет химическую кинетику $k$-й клетки. Второй член описывает диффузионные процессы, происходящие между клетками. Таким образом, $x_{i}-x_{k} \in$ $\in \mathbb{R}^{m}$ представляет разности концентраций всех веществ между $i$-й и $k$-й клетками. В этих уравнениях $\mu_{i k}$ – это линейные отображения $\mathbb{R}^{m}$ в себя, т. е. $(m \times m)$-матрицы. В наиболее естественном простом случае, в том числе в рассматриваемом здесь, $\mu_{i k}$ – положительная диагональная матрица. Химическая кинетика для всех клеток предполагается одной и той же. (Т) является системой дифференциальных уравнений 1 -го порядка на пространстве состояний биологической системы $P^{N}$, которая описывает изменения состояния системы во времени.

Конкретизируем уравнения для случая двух клеток, примыкающих друг к другу по мембране (рис. 11.2), которым мы и будем заниматься в оставшейся части работы:
\[
\begin{array}{l}
d z_{1} / d t=R\left(z_{1}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right), \\
d z_{2} / d t=R\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{1}-z_{2}\right) .
\end{array}
\]

Это уравнение на $P \times P,\left(z_{1}, z_{2}\right) \in P \times P$. Здесь $\mu$ будет выбрана вида
\[
\left(\begin{array}{cccc}
\mu_{1} & & & 0 \\
& . & & \\
& & . & \\
0 & & & \mu_{m}
\end{array}\right)
\]

где каждое $\mu_{i}>0$. Это наиболее простой случай. Мы также можем считать ( $\mathrm{T}_{2}$ ) заданным векторным полем $X$ на. $P \times P$, где
\[
X\left(z_{1}, z_{2}\right)=\left(R\left(z_{1}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right), R\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{1}-z_{2}\right)\right) .
\]
(11.3) Сформулируем теперь наши результаты.

Основная теорема. Пусть $P=\left\{z \in \mathbb{R}^{4}, z=\left(z^{1}, z^{2}, z^{3}, z^{4}\right)\right.$, $\left.z^{i} \geqslant 0\right\}$. Существуют гладкое $\left(C^{\infty}\right)$ отображение $R: P \rightarrow \mathbb{R}^{4}$, и $\mu_{1}, \ldots, \mu_{4}>0$ со следующими свойствами:
(1) дифференциальное уравнение $d z / d t=R(z)$ на $P$ глобально асимптотически устойчиво и структурно устойчиво;
(2) на пространстве $P \times P$ система дифференциальных уравнений

является «глобальным осциллятором» ${ }^{1}$ ) и структурно устойчива;
(3) граничные условия разумны в следующем смысле: пусть $z_{0}=\left(z_{0}^{1}, z_{0}^{2}, z_{0}^{3}, z_{0}^{4}\right) \in P$ и $z_{0}^{k}=0$ при некотором $k$ от 1 до 4. Тогда $k$-я компонента $R^{k}\left(z_{0}\right)$ отображения $R\left(z_{0}\right)$ положительна.

Другими словами, в п. 1 теоремы утверждается, что у дифференциального уравнения существует единственное состояние равновесия $\bar{z} \in P$ и любое решение стремится к $\bar{z}$ при $t \rightarrow \infty$. Структурная устойчивость $R$ означает, что уравнение $d z / d t=R_{0}(z)$ имеет те же самые структурные свойства, что и $d z / d t=R(z)$, если $R_{0}$ является $C^{1}$ возмущением $R$ (по поводу такого рода устойчивости и основ теории обыкновенных дифференциальных уравнений см. Смейл [1]).
1) Термин кглобальный осциллятор» объясняется ниже.-Прим. пеper.

Глобальный осциллятор на $P \times P$ – это такая динамическая система, которая имеет нетривиальное устойчивое периодическое решение $\gamma$, а любое другое решение, исключая замкнутое множество $\Sigma$ меры 0 , стремится к $\gamma$ при $t \rightarrow \infty$. В нашем случае $\Sigma$ является шестимерным, гладко вложенным диском, и на $\Sigma$ каждое решение стремится к единственному состоянию равновесия $(z, z)$ системы (T).

Сформулированная теорема придает математическую точность утверждениям п. (11.1), если мы интерпретируем уравнения (Т) согласно (11.2).

Данный пример связан с бифуркацией рождения цикла (см. гл. 3). Однако наш анализ носит более глобальный характер, и мы получаем полное описание фазового портрета.
(11.4) Здесь мы покажем, как построить дифференциальные уравнения предыдущего раздела.

Для того чтобы получить векторное поле $R: P \rightarrow \mathbb{R}^{4}$ основной теоремы, найдем $C^{\infty}$ векторное поле $Q: R^{4} \rightarrow \mathbb{R}^{4}$ на $\mathbb{R}^{4}$ и

со следующими свойствами:
(1) начало координат 0 является глобальным аттрактором уравнения $d z / d t=Q(x)$ на $\mathbb{R}^{4}$;
(2) существует такое $K>0$, что если $z \in \mathbb{R}^{4}$ и $\|z\| \geqslant K$, то $Q(z)=-z$;
(3) на $\mathbb{R}^{4} \times \mathbb{R}^{4}$ векторное поле
\[
\left(z_{1}, z_{2}\right) \mapsto\left(2 Q\left(z_{1}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right), 2 Q\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{1}-z_{2}\right)\right)
\]

является глобальным осциллятором.
Если такое $Q$ уже найдено, то доказательство заканчивается следующим образом: выберем $\bar{z} \in P$ так, чтобы $z-\bar{z} \in$ $\in P$ для всех $z$ с $\|z\| \leqslant K$. Положим, $P(z)=2 Q(z-\bar{z})$. Тогда $R$ будет иметь свойства, указанные в (11.3).

Таким образом, построение ведется не в $P$, а в $\mathbb{R}^{4}$, где можно систематически использовать линейную структуру (хотя сами уравнения нелинейны). Чтобы построить требуемое $Q$, мы вначале проигнорируем свойство (2), т. е. поведение $Q$ в бесконечности, и сосредоточим свое внимание на свойствах (1) и (3). Действительно, мы найдем $S: \mathbb{R}^{4} \rightarrow \mathbb{R}^{4}$, удовлетворяющее свойствам (1) и (3), и затем модифицируем его так, qтобы удовлетворялось свойство (2).

Для построения такого $S$ отметим, что множество $\Delta=$ $=\left\{\left(z_{1}, z_{2}\right) \in \mathbb{R}^{4} \times \mathbb{R}^{4} \mid z_{1}=z_{2}\right\}$ обладает тем свойством, что векторное поле
(*)
\[
\left(2 S\left(z_{1}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right), \quad 2 S\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{1}-z_{2}\right)\right)
\]

является касательным к $\Delta$. Тем самым $\Delta$ инвариантно относительно потока, и на $\Delta$ все траектории стремятся к началу. Предположим теперь, что $S$ удовлетворяет условию $S(-z)=$ $=-S(z)$, т. е. нечетна. Тогда на
\[
\Delta^{\perp}=\left\{\left(z_{1}, z_{2}\right) \in \mathbb{R}^{4} \times \mathbb{R}^{4} \mid z_{1}=-z_{2}\right\}
\]

векторное поле (*) имеет вид $z \rightarrow S(z)-\mu(z)$ (с точностью до множителя 2) и $\Delta^{\perp}$ – инвариантное многообразие для поля (*). Этим мотивируется поиск нечетного отображения $S: R^{4} \rightarrow \mathbb{R}^{4}$, удовлетворяющего свойствам:
(1) 0 -глобальный аттрактор для $S$, а $S-\mu$-глобальный осциллятор в $\mathbb{R}^{4}$;
(2) $\Delta^{\perp}$ – аттрактор поля (*) в $R^{4} \times R^{4}$;
(3) граничные условия могут быть сделаны хорошими.
Суть дела – в условии (1). Мы поступим следующим образом. Рассмотрим сначала матрицу
\[
\bar{\mu}=\left(\begin{array}{cccc}
a & 0 & \gamma a & 0 \\
0 & a & 0 & \gamma a \\
-\gamma a & 0 & -2 a & 0 \\
0 & -\gamma a & 0 & -2 a
\end{array}\right)
\]

в линейных координатах $y=\left(y^{1}, \ldots, y^{4}\right)$ на $\mathbb{R}^{4}$, где $a<-1$ и $\sqrt{2}<\gamma<3 / 2$. Заметим, что $\bar{\mu}$ имеет действительные положительные собственные значения, скажем $\mu_{1}, \mu_{2}, \mu_{3}, \mu_{4}$. Это легко проверяется, так как $\vec{\mu}$ похожа на ( $2 \times 2$ )-матрицу. Существует линейная замена координат, которая переводит матрицу

в $\bar{\mu}$. Химическим концентрациям соответствуют координаты, в которых $\bar{\mu}$ имеет диагональный вид. Таким образом, $y_{i}$ не являются концентрациями. Однако в $y$-координатах гораздо легче работать.

Возьмем теперь $S$ в $y$-координатах как сумму линейного отображения $S_{1}: \mathbb{R}^{4} \rightarrow \mathbb{R}^{4}$ и кубического отображения $S_{3}$, т. е. положим $S=S_{1}+S_{3}$, где
\[
S_{1}=\left(\begin{array}{cccc}
1+a & 1 & \gamma a & 0 \\
-1 & a & 0 & \gamma a \\
-\gamma a & 0 & 2 a & 0 \\
0 & -\gamma a & 0 & 2 a
\end{array}\right),
\]
$S_{3}(y)=\left(-\left(y^{1}\right)^{3}, 0,0,0\right)$. Отметим, что $S$ нечетно, а так как скалярное произведение $\langle S y, y\rangle<0$ при $y
eq 0$ (что легко проверяется), то начало координат $\mathbb{R}^{4}$ – глобальный аттрактор для $S$.

Следующий шаг состоит в проверке того, что $S-\mu$ имеет вид

Таким образом, в $\mathbb{R}^{4}$ двумерное подпространство ( $y^{1}, y^{2}$ ) является сжимающимся инвариантным подпространством для $S-\mu$, так как $a<0$; на этом подпространстве уравнения для $S-\mu$ имеют следующий вид:
\[
d y^{1} / d t=y^{2}-\left(\left(y^{1}\right)^{3}-y^{1}\right), \quad d y^{2} / d t=-y^{1} .
\]

Это уравнение Ван-дер-Поля (см. Хирш и Смейл [1]) ${ }^{1}$ ), коropoe, как известно, является глобальным осциллятором. Тем самым $S-\mu$ – глобальный осциллятор в $\mathbb{R}^{4}$.

На следующем шаге мы должны показать, что выполняется условие (2). Это может быть доказано следующим образом. Векторное поле на $R^{4} \times R^{4}$, определяемое как
\[
X(z)=\left(2 S\left(z_{1}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right), 2 S\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{1}-z_{2}\right)\right),
\]

может быть записано в форме $Y_{1}(z)+Y_{2}(z)$, где $Y_{1}(z) \Subset \Delta$, $Y_{2}(z) \in \Delta^{\perp}$. Тогда
\[
\begin{array}{l}
Y_{1}(z)=\left(S\left(z_{1}\right)+S\left(z_{2}\right), \quad S\left(z_{1}\right)+S\left(z_{2}\right)\right), \\
Y_{2}(z)=\left(S\left(z_{1}\right)-S\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right),-\left(S\left(z_{1}\right)-S\left(z_{2}\right)+\mu\left(z_{2}-z_{1}\right)\right)\right) .
\end{array}
\]
$X$ направлено к $\Delta^{\perp}$, что следует из леммы.
Лемма. $\left\langle S\left(z_{1}\right)+S\left(z_{2}\right), z_{1}+z_{2}\right\rangle \leqslant 0$.
Доказательство леммы. Запишем $S=S_{1}+S_{2}$. Мы уже знаем, что
\[
\left\langle S_{1}\left(z_{1}\right)+S_{1}\left(z_{2}\right), z_{1}+z_{2}\right\rangle=\left\langle S_{1}\left(z_{1}+z_{2}\right), z_{1}+z_{2}\right\rangle \leqslant 0 .
\]
1) См. также Андронов, Витт, Хайкин [1], Боголюбов и Митропольский [1], Стокер [1].-Прим. перев.

\[
\left\langle S_{3}\left(z_{1}\right)+S_{3}\left(z_{2}\right), z_{1}+z_{2}\right\rangle=\left[-\left(y_{1}^{1}\right)^{3}-\left(y_{2}^{1}\right)^{3}\right] \cdot\left(y_{1}^{1}+y_{2}^{1}\right) .
\]

Это выражение $\leqslant 0$, так как для любых действительных чисел $a$ и $b\left(a^{3}+b^{3}\right)(a+b) \geqslant 0$.

И, наконец, «выпрямим» поток поля $S$. вне некоторого достаточно большого шара. Возьмем гладкую функцию $\varphi$ : $R^{+} \rightarrow R^{+}, 0 \leqslant \varphi \leqslant 1$, которая равна нулю в окрестности 0 и $\varphi(r) \equiv 1$ при достаточно больших $r$; тогда
\[
Q(z) \equiv(1-\varphi(\|z\|)) S(z)-\varphi(\|z\|) z .
\]

Можно показать, что $Q$ удовлетворяет условиям (1), (2), (3) при подходящем выборе констант в определении $\varphi$.
(11.5) Мы хотим закончить эту заметку обсуждением результатов.

Различные типы уравнений Тьюринга или уравнений реакций с диффузией появляются в той или иной форме во многих работах из разных областей. Однако мы еще далеки от настоящего их понимания и анализа. Прежде чем придет настоящее понимание, необходимо осмыслить большое число примеров как с математической, так и с экспериментальной стороны. Это одна из причин, почему я построил эту модель. Кроме того, эта работа ставит довольно острую проблему: «аксиоматизировать» свойства, необходимые для возникновения колебаний из-за диффузии. Например, в случае двух клеток, какими именно свойствами должна обладать пара $(R, \mu)$ (где $R$ «мертво»), чтобы сделать систему Тьюринга со взаимодействием осциллирующей? Қак влияет топология в случае многих клеток?

Мы без колебаний делаем здесь упрощающие предположения, так как мы не анализируем, а строим пример. В силу свойств структурной устойчивости этого примера, можно воспользоваться им для получения более сложных примеров, например для произвольного числа клеток (свыше одной), или веществ (свыше трех), или для более сложных диффузионных матриц. Однако труднее уменьшить число веществ в задаче до двух или даже до трех. Проблемой также является построение модели с тремя клетками и двумя или тремя химикалиями.

Есть нечто парадоксальное в этом примере. Берутся две мертвые (математически мертвые) клетки, связанные диффузионным процессом, который сам по себе также имеет тенденцию выравнивать концентрации. И тем не менее в присутствии связи система бесконечно пульсирует.

Некоторые химики указали мне, что интерпретация реакции $R$ как «открытой системы» делает модель более понятной.

Существует также целая история численных работ по такого рода системам, которой я здесь не буду касаться.

Наконец имеются уравнения с частными производными, аналогичные рассмотренной здесь версии уравнений Тьюринга. Их можно найти в работе Тьюринга [1]. В контексте таких уравнений с частными производными недавняя работа Л. Ховарда и Н. Коппель по колебаниям в реакциях Жаботинского во многом аналогична настоящей работе ${ }^{1}$ ).
1) В заключение хотелось бы указать на интересные работы Қолесова $[2,3]$, которые посвящены той же проблеме, хотя и в несколько другом аспекте. – Прим. перев.