8. Активация за счет раскрытия малых циклов

Ретросинтетический анализ позволяет сделать выбор между различными путями синтеза того или иного соединения. В этом случае химик располагает всей необходимой исходной информацией. Компьютер систематически перебирает все расчленения и пути образования всех связей, опробует все разумные функциональные превращения и затем выдает ие только список всех возможных исходных реагеито, но и содержащиеся в его памяти выходы реакций на всех промежуточных стадиях, а также предоставляет информацию о производимых промышленностью реагентах и их стоимости. Таким образом, химик может оценить стоимость соединения, которое он собирается синтезировать. Однако окончательное решение он может принимать с учетом оригинальности того или иного превращения, а также простоты всей схемы синтеза в целом.

Возможно, что одна или несколько стадий реакции будут оставаться трудновыполнимыми. В этом случае химики часто прибегают к помощи активации (см. гл. 6). В рамках данного курса мы рассмотрим один из наиболее простых и наиболее часто применяемых методов — раскрытие малых циклов, — являющийся движущей силой многих реакций, которые иначе не имели бы места.

Пример дает нам сама природа. В биосинтезе стероидов, который происходит в микросомах печени, многократная циклизация эпоксисквалена — предшественника ланостерииа, превращающегося в холестерин, — инициируется реакцией раскрытия эпоксида за счет ферментативной фиксации электрофнльной группы на атоме кислорода.

Приведенное ниже на схеме реакции целевое соединение, казалось бы, имеет весьма простое строение. Оно, однако, является сложным со стереохимической точки зрения, так как содержит три соседних асимметрических центра, имеющие трансуране-конфигурацию, a priori весьма удачную. Так как это соединение относится к третичным спиртам, его можно было бы получать, используя эпоксидный цикл, по аналогии с биосинтезом стероидов. При этом необходимо, чтобы в эпоксиде изначально присутствовала эфирная группа, тогда при раскрытии эпоксидного цикла нуклеофилом последний находился бы в транс-положении при атаке, а

образовавшийся оксид имел бы транс-конфигурацию. Поэтому разумнее использовать другой малый цикл, подобный эпоксиду. Взаимодействие метилат-иона с указанным циклопропаном приводит к образованию целевого соединения. Подобный циклопропанон, неустойчивое и взрывоопасное соединение, можно получить в результате перегруппировки Фаворского (сужение цикла в результате раскрытия напряженного эпоксида). Сам эпоксид легко получить из природного соединения пулегона, обработав его -хлорнадбензойной кислотой. Кроме того, пулегон дешев и проявляет высокую региоселективность в реакции перегруппировки Фаворского, так как представляет собой кетой, имеющий только один атом углерода, способный к енолизации. Образование эпоксида с наименее пространственно-затруденной стороны происходит с высокой селективностью, даже если ответственная за это метильная группа несколько удалена. Следует также отметить, что при эпоксидировании -связи в пулегоне происходит обращение полярности.

Литература.

(см. скан)

Приведенное ниже целевое соединение легко синтезируется путем катализируемой кислотами Льюиса типа фторида бора реакции сужения цикла, энергия для которой может быть получена за счет раскрытия эпоксидного цикла. Таким образом, для синтеза циперелона используется карбокатиоииая перегруппировка.

В данном случае мы сталкиваемся с достаточно серьезной проблемой региоселективности раскрытия эпоксидного цикла нуклеофилом. В подавляющем большинстве случаев раскрытие эпоксидного цикла в основной среде относится к -реакциям, протекающим под стереохимическим контролем. В данном разделе мы приведем два метода региохимического контроля. Первый способ заключается в использовании акцепторной группы А. Кислород эпоксида является лучшей уходящей группой, если он остается связанным с атомом углерода, при котором находится акцепторный заместитель, помогающий стабилизировать отрицательный заряд на кислороде.

Второе решение проблемы является геометрическим: внутримолекулярная нуклеофильная атака обеспечивает прекрасный региохимический контроль раскрытия эпоксида.

«Он оказывал на своего хозяина постоянное влияние, которое стало и окончательно продуманным и острым, питаясь завистью и презрением». Александр Арну. Невинные преступления.

Литература.

(см. скан)

Рассмотренный в данной главе синтез копаеиа (проведенный профессором Хичкоком в университете Беркли) представляет собой еще один пример ретросинтетического анализа с использованием эпоксидов. Если написать формулу -декалона, непременно образующегося на ключевой стадии альдольной конденсации, то мы увидим две кислородсодержащие группы, находящиеся в транс-положении относительно друг друга при соседних углеродных атомах. Именно поэтому и родилась идея его синтеза, исходя из эпоксида; при этом атака происходит по наиболее доступному атому углерода, что обеспечивает региоселективность данного процесса. Чтобы избежать нуклеофильной атаки эпоксида по карбонильной группе циклогексаноиа, необходимо ее защитить. Это весьма эффективно, когда четырехстадийный синтез начинают с получения эпоксида, исходя из кетона Вейланда-Мишера при помощи м-хлорнадбензойной кислоты.

4.01. Утверждение представляет собой отражение реальности. Предположение — это отображение той реальности, какой мы ее себе представляем. 4.024. Понять утверждение — значит узнать, что произошло, если, конечно, утверждение было верным. (Предположение также можно понять, не зная, верно ли оно.) Его понимаешь, когда понятны все части, составляющие предположение.

6.1251. Именно поэтому в нем не может содержаться никаких логических расхождений» . Л. Виттгенштеин, Логико-философский трактат.