Глава 15. АКЦЕПТОРНЫЕ СИНТОНЫ

1. Структурные тонкости и биологическая активность. Метотрегсат

Урадил не входит в состав ДНК, тогда как его метилированный аналог тимии — одно из четырех азотистых оснований ДНК. Превращение дезоксиуридиловой кислоты в дезокситимидиловую на

(см. скан)

заключительиой стадии биосинтеза иуклеотидов осуществляется метилирующим агентом -метилентетрагидрофолиевой кислотой. Выше на схеме реакции метилирующий фрагмент обведен кружком. При передаче метилирующего фрагмента метилентетра-гидрофолат превращается в дигидрофолиевую кислоту.

Метилирование осуществляется ферментом ти-мидилатсинтетазой, другой фермент дигидрофолатредуктаза восстанавливает дигидрофолат в тетрагидрофолиевую кислоту.

Клетки в состоянии деления и, следовательно, быстрого размножения на синтез своей ДНК потребляют большое количество . С другой стороны, во всех живых существах от бактерий до млекопитающих содержится универсальный фермент дигидрофолатредуктаза. С давних пор было замечено, что введение фолиевой кислоты подопытным животным ускоряет рост опухолей. Возможна ли химиотерапия некоторых видов рака путем введения ингибитора дигидрофолатредуктазы?

Эта мысль лежала в основе систематических синтезов многочисленных аналогов фолиевой кислоты. Несмотря на не слишком большую глубину теоретической мысли при постановке таких исследований обширная работа по синтезу принесла свои результаты. Были открыты многие вещества, родственные фолиевой кислоте, которые действительно оказались ингибиторами дигидрофолатредуктазы.

В верхней части схемы изображена фолиевая кислота, а внизу метотрексат, между которыми имеется только очень незначительное, можно сказать, исчезающе малое различие в структурах — всего лишь одна группа заменена на изоэлектронную ей группу примерно того же размера. Тем не менее фермент прекрасно

замечает это ничтожное различие в структуре, связывая метотрексат в 50 000 раз прочнее, чем фолиевуко кислоту, которая является его нормальным субстратом. Поскольку клетки изначально содержат мало фолиевой кислоты, метотрексат практически полностью подавляет восстановление в тетрагидрофолат, что убивает клетки. В этом же состоит и его недостаток, поскольку он уничтожает все клетки без раэбора. В результате из-за токсичности длительное применение метотрексата исключается. Тем не менее он используется в качестве лечебного препарата во время приступов лейкоза, при раковых заболеваниях костной ткани и костного мозга, а также при болезни Ходжкина.

Известны и другие аналоги фолиевой кислоты — ингибиторы дигидрофолатредуктаэы. Например, антибактериальный препарат триметоприм обладает в 105 раз более высоким сродством к дигид-рофолатредуктазе кишечной палочки, чем к аналогичному ферменту позвоночных, и поэтому является эффективным антибиотиком.

Рентгенодиффракциоиным методом установлена структура многих дигидрофолатредуктаэ из , куриного фермента, которые были первыми в этом ряду. Установлены детальные структуры фермента в комплексе с метотрексатом и триметопримом в активном центре, что позволило весьма тонко моделировать взаимодействие фермента с ингибиторами и субстратами и выяснить причины ингибиторной активности.

Литература.

(см. скан)