6. Энантиоселективное эпоксндирование по Шарплессу

«Мое личное убеждение состоит в том, что путь к научному открытию редко бывает прямым я вовсе необязательно требует больших познаний. В действительности я думаю, что часто у новичка, только приступившего к какой-либо деятельности, имеются большие преимущества, поскольку он многого не знает и, в частности, не знает обо всех осложняющих обстоятельствах, по которым тот или иной эксперимент мог бы не получиться».

Айвар Жиеер, Нобелевский лауреат по физике эа 1973 г.

Селективное эпоксндирование по Шарплессу — это новая реакция, открытая совсем недавно. Суммируем в самых общих чертах тот медленный, временами извилистый путь, который привел к ее открытию. Это послужит довольно типичным примером генезиса научного открытия, которое замешано и на изрядном терпении, и на гипотетических построениях, и на эдисоновском эмпиризме, и на целом ряде посторонних соображений, на удачах и компромиссах, а главное — на значительной дозе интуиции.

Сформулируем задачу так: в зависимости от того, какая из сторон транс-бутена атакуется электрофильным атомом кислорода, образуется эпоксид или -конфигурации. Энантиоселективность проявляется в том, чтобы выход того или иного энантиомера был как можно большим.

Идея состоит в том, чтобы использовать группу при одном из аплильных атомов углерода в качестве носителя. Эта группа

направляет эпоксидирование преимущественно в ту или иную сторону, и, следовательно, образующиеся эпоксиды будут диастереоизомерами. Действительно, применение трет-бутилгидропероксида в присутствии в качестве катализатора позволяет добиться пероксидного окисления с очень большим преобладанием (98%) продукта, в котором две кислородсодержащие функциональные группы находятся в одном и том же полупространстве.

В качестве рабочей гипотезы можно следующим образом представить себе механизм катализа металлом (последний обозначен буквой : между аплилоксидом и металлом образуется промежуточный продукт с ковалентной связью Отсюда ясно, почему только аплильные спирты, легко ионизирующиеся в алкоголяты, подвергаются такому диастереоселективному превращению. Этого, например, не наблюдается с метиловыми эфирами, с которыми были поставлены контрольные опыты обозначает трет-бутильную группу гидропероксида).

Можно сделать такое обобщение: когда аллильные спирты с открытой цепью подвергаются в тех же условиях эпоксидированию (трет-бутилгидропероксид, то наблюдается значительное преобладание (не менее 80%) эритро-изомеров. Такое преобладание можно объяснить в рамках той же самой схемы с образованием промежуточного продукта, являющегося ковапентным соединением металла. Каким способом можно еще повысить относительный выход эритро-изомера?

Попробуем разобраться в вероятной структуре катализатора. Группы при атоме ванадия(У) (как, впрочем, и при атоме молибдена, который тоже может служить катализатором) соответствуют, согласно сформулированной выше гипотезе, каталитическим центрам, причем экзо-группы типа совершенно

(см. скан)

бесполезны. Более того, они закрывают потенциальные центры присоединения хирального лиганда которым собственно и определяется энантиоселективность. Этот анализ привел Шарплесса к использованию комплексов титана.

К. Барри Шарплесс решил попробовать провести эпоксидирование с помощью трет-бутилгидропероксида с в качестве катализатора. Субстратом служил гераниол. Он обнаружил — и это было ключевым наблюдением — что эпоксидирование идет лучше (быстрее и с более высоким выходом) в присутствии хелатирующего лиганда L (структура которого изображена ниже), являющегося пиридиндикарбоновой кислотой. Показана также вероятная структура переходного состояния этой каталитической реакции.

Далее Шапрлесс и его группа опробовали целый набор координационных соединений типа пиридина, содержащего при атомах группы атомов, способные координироваться с титаном и имеющие максимальную симметрию относительно бинарной оси что обеспечивает хиральность. Однако все было безрезультатно, реакция не шла.

Тогда Гарри Мошер, его коллега и специалист по асимметрической индукции, внес предложение, устранившее это препятствие. Когда Шарплесс провел эпоксндирование с помощью той же смеси тетра-изо-пропоксититана с -бутилгидропероксидом в присутствии этилтартрата, выход эритро/трео-изомеров оказался равным 97/3 и реакция останавливалась после -ного превращения.

Возникло предположение, что субстратом в этом случае служил лишь один из аллильных спиртов, подвергаемых эпоксидированию. Таким образом было открыто энантиоселективное эпоксидирование!

В разработанном таким путем методе, схематически изображенном выше, использованы следующие условия: при

Природный -диэтилтартрат (декстрожир) входит в состав комплекса, который эпоксидируется почти исключительно по нижней стороне (на приведенной выше схеме). И наоборот, если использовать его энантиомер -диэтилтартрат (левожир) неприродного происхождения, то атака идет только по верхней стороне. При этом получаются хорошие выходы (70-90%), причем преобладание одного из энантиомеров составляет более 90%.

Эпоксидирование по Шарплессу было открыто в 1980 г., а первое коммерчески значимое применение (1981 г.) состояло в получении феромона . В 1982 г. благодаря этой реакции был осуществлен полный синтез восьми -гексоз. С 1985 г. фармацевтическая фирма «Апджон» использовала данный процесс для получения -эпоксиспирта в количестве порядка десятков килограммов в реакторе емкостью более

Таким образом, упорство Барн Шарплесса было вознаграждено: «Я думал и думал месяцы и годы. Девяносто девять раз приходил к ложным заключениям.

Но на сотый раз оказался прав!».

Литература.

(см. скан)