29.26. Талассемия - генетически обусловленное нарушение синтеза гемоглобина

Изучение гемоглобина внесло большой вклад в наши представления о структуре и функции белка (гл. 4 и 5). Точно так же исследования, посвященные генам гемоглобина и их выражению, оказались важным источником данных о функционировании эукариотических генов. В процессе внутриутробного развития происходит замена эмбриональных гемоглобинов гемоглобином плода а затем гемоглобином взрослого типа Кроме того, во взрослом организме образуется небольшое количество гемоглобина , субъединичная структура которого Напомним, что имеет более высокое сродство к кислороду, чем так как он менее прочно связывает бисфосфоглицерат (разд. 4.7). Это повышенное сродство к кислороду благоприятствует его переносу из кровеносной системы матери в кровеносную систему плода. В действительности представляет собой смесь двух разновидностей, одна из которых содержит в положении 136 у-цепи глицин, а другая - аланин. Эти разновидности обозначаются соответственно.

Все гены гемоглобина картированы.

Рис. 29.37. Карта генов и в-глобина человека.

На гаплоидный геном приходится два тесно сцепленных -гена глобина. Эти гены у всех людей, за исключением редких мутантов, по-видимому, идентичны. Другие гены глобина сгруппированы в кластеры в другой хромосоме в следующем порядке: (рис. 29.37). Интересно было бы выяснить, почему эти функционально родственные гены расположены рядом друг с другом в одной хромосоме. Вполне возможно, что для переключения экспрессии с у-генов на 6- и в-гены в ходе развития необходимо, чтобы они соседствовали. Не исключено также, что сцепление этих генов отражает историю их эволюции. По всей вероятности, и в-гены имеют общего предка, который подвергся тандемным дупликациям и затем дивергировал.

Талассемии - группа наследственных анемий, при которых скорость синтеза одной из цепей гемоглобина понижена. Название болезни «талассемия» происходит от греческого слова, обозначающего «море», так как болезнь широко распространена у выходцев из Средиземноморья. Большая и малая талассемии наблюдаются у гомозиготных и гетерозиготных больных соответственно. Буквенное обозначение а или в указывает, какая цепь синтезируется с пониженной скоростью. В настоящее время в результате изучения глобиновой мРНК и клонированной глобиновой ДНК начинает проясняться причина этих заболеваний. Установлены молекулярные механизмы некоторых видов талассемий.

1. Делеция гена. При некоторых видах -талассемий делетированы один или оба -глобиновых гена.

2. Нестабильность мРНК. В гемоглобине Constant Spring а-цепь содержит 172 остатка вместо 141 из-за мутации, приводящей к замене стоп-кодона в кодон глутамина Трансляция участка, который в норме не является кодирующим, каким-то образом делает мутантную мРНК чувствительной к действию нуклеаз.

3. Нарушение инициации цепей. При некоторых видах в-талассемии инициирование трансляции происходит слишком медленно, что, возможно, объясняется дефектом в -нетранслируемой области.

4. Преждевременная терминация цепи. Один из видов в-талассемии возникает в результате замены одного основания в кодоне лизина приводящей к образованию стоп-кодона UAG в положении.

Рис. 29.38. Каскад фосфорилирования, инактивирующий фактор инициации

5. Пониженное образование мРНК. При многих видах в-талассемии, как оказалось, ген в-глобина имеется, но в-глобиновой мРНК образуется очень мало. В настоящее время причина этого явления интенсивно изучается. Не исключена возможность, что при некоторых видах в-талассемии не происходит правильного вырезания вставочных последовательностей