37.10. Ингибиторы ацетилхолинового рецептора

Блокаторами нервно-мышечного проведения служат также соединения, непосредственно воздействующие на ацетилхолиновый рецептор. К ним относится кураре, который на протяжении столетий использовали южноамериканские индейцы. Вскоре после возвращения Колумба из Америки дАнгера в своем сочинении «De Orbo novo» отмечал, что «местные жители отравляли стрелы соком смертельно-ядовитой травы». Одним из активных компонентов кураре является -тубокурарин (рис. 37.17). Тубокурарин ингибирует деполяризацию концевых пластинок, конкурируя с ацетилхолином за связывание с рецептором. Аналогичным путем действуют -бунгаротоксин и кобратоксин. В отличие от этого вещества типа

декаметония соединяются с рецептором ацетилхолина, вызывая устойчивую деполяризацию концевой пластинки.

В хирургии в качестве препарата, вызывающего расслабление мышц, используется аналог ацетилхолина - сукцинилхолин.

Рис. 37.16. Реактивация гидроксиламином ацетилхолинэстеразы, ингибированной диизопропилфторфосфатом.

Рис. 37.17. Формула и модель -тубокурарина.

Сукцинилхолин крайне медленно гидролизуется ацетилхолинэстеразой в постсинаптической мембране. Вследствие этого он вызывает устойчивую деполяризацию концевой пластинки. В то же время сукцинилхолин гидролизуется под действием менее специфических холинэстераз в плазме и в печени; эти ферменты назвали плазменными ацетилхолинэстеразами или псевдохолинэстеразами для того, чтобы отличить их от ацетилхолинэстеразы постсинаптической мембраны. Сукцинилхолин удобен тем, что при его использовании нервно-мышечное проведение восстанавливается вскоре после того, как перестают вводить этот препарат. Однако в отдельных случаях мышечное расслабление и паралич дыхательных мышц сохраняются на протяжении многих часов. Дело в том, что в таких случаях гидролиз сукцинилхолина у больных идет крайне медленно из-за сильно сниженного сродства плазменной холинэстеразы к сукцинилхолину. Повышенная чувствительность к сукцинилхолину [так же как и памахину (разд. 15.11)] - пример генетически детермированной лекарственной идиосинкразии.

Если кроликов иммунизировать очищенными ацетилхолиновыми рецепторами, то спустя несколько недель после иммунизации у них наблюдается мышечная слабость и быстрая утомляемость. Объясняется это тем, что в результате иммунизации у них вырабатываются антитела, реагирующие с ацетилхолиновыми рецепторами их собственных нервно-мышечных соединений. В итоге число функционально активных ацетилхолиновых рецепторов уменьшается, что приводит к ухудшению нейромышечной передачи. Развивающееся у этих кроликов состояние очень напоминает тяжелую болезнь человека - миастению (myasthenia gravis), и, действительно, в сыворотке больных миастенией содержатся антитела, направленные против собственных рецепторов ацетилхолина. Другими словами, myasthenia gravis является аутоиммунным заболеванием, т. е. таким заболеванием, при котором организм оказывается мишенью действия собственной иммунной системы.