35.18. Белковые факторы роста типа ФРН и ЭФР стимулируют пролиферацию клеток-мишеней
Как регулируется рост эукариотических клеток? Проведенное в последние годы выделение белковых факторов роста, способных специфическим образом стимулировать клетки-мишени, внесло существенный вклад в решение этого интересного и важного вопроса. Рита Леви-Монтальчини (Rita Levi-Montalcini) открыла, что фактор роста нервов (ФРН) играет решающую роль в развитии симпатических нейронов и определенных сенсорных нейронов у позвоночных. Под влиянием ФРН начинается деление и дифференцировка этих клеток. Чувствительным тестом на присутствие фактора роста нервов служит отрастание аксонов от культивируемых ганглиев (рис. 35.23). Биологически активная молекула ФРН состоит из двух идентичных полипептидных цепей массой по 
Этот димер (называемый в-субъединицей) накапливается в месте своего синтеза - поджелудочной железе - в виде комплекса, имеющего субъединичную структуру 
и массу 
является протеолитическим ферментом, а 
-субъединица - ингибитором этой протеиназы. ФРН синтезируется в виде состоящего из а- и 
-субъединиц прогормона, который в последующем расщепляется у-протеиназой. По последовательности аминокислот ФРН напоминает инсулин. Следует отметить, что инсулин не только сильно активирует анаболические процессы в мышцах, печени и жировой ткани, но и оказывает стимулирующий эффект на рост большинства клеток. Можно предположить, что гены ФРН и инсулина произошли от общего предшественника.
Был выделен и изучен также эпидермальный фактор роста 
Это полипептид массой 
(рис. 35.24), способный стимулировать рост эпидермальных и эпителиальных клеток. ЭФР прочно связывается на плазматической мембране клеток-мишеней. Константа диссоциации комплекса ЭФР—рецептор составляет около 
Спустя несколько минут после связывания ЭФР на мембране кластеры ЭФР-рецепторных комплексов попадают внутрь клетки путем эндоцитоза. Участками эндоцитоза являются так называемые окаймленные ямки (вдавления мембраны),
содержащие клатрин (разд. 29.32). Далее пузырьки с ЭФР сливаются с лизосомами. Аналогичным образом попадают внутрь клеток и ФРН-рецепторные комплексы (рис. 35.25). Остается неизвестным, насколько необходим собственно процесс проникновения этих комплексов в клетку для передачи стимулирующего сигнала клеточному ядру.
Заключение
Гормоны - это группа химически разнородных соединений, которые интегрируют активность различных клеток в многоклеточном организме. Решающую роль в действии многих гормонов (например, адреналина или глюкагона) играет сАМР, который служит вторым посредником внутри клетки-мишени. Гормоны, действие которых опосредовано сАМР, связываются со специфическими рецепторами на плазматической мембране клетки-мишени и активируют аденилатциклазу. Последняя представляет собой связанный с мембраной фермент, катализирующий синтез сАМР и АТР. Сопряжение между рецепторами гормонов и аденилатциклазой осуществляет белок, связывающий гуаниннуклеотиды 
-белок). Активация аденилатциклазы приводит к увеличению содержания сАМР в клетке. Образовавшийся сАМР активирует в свою очередь протеинкиназу, которая фосфорилирует один или несколько белков. Так, фосфорилирование гликоген-синтазы и киназы фосфорилазы в мышцах и печени ведет к ингибированию синтеза и активации распада гликогена. Этот каскад реакций многократно усиливает первоначальный гормональный стимул. сАМР появился на ранних этапах эволюции, первоначально как сигнал голодания. Холерный токсин катализирует ADP-рибозилирование G-белка, что приводит к стойкой активации аденилатциклазы в клетках кишечного эпителия. В результате при холере происходит массивный выход Na+ и воды в полость кишечника.
Инсулин активирует анаболические процессы (синтез гликогена, жирных кислот и белков) и тормозит катаболизм (в частности распад гликогена и жиров). Инсулин оказывает сильнейшее воздействие на процессы мембранного транспорта; в частности, он стимулирует вход глюкозы и аминокислот в клетки мышечной и жировой ткани. Биосинтетическими предшественниками активного гормона служат
Рис. 35.24. Последовательность аминокислот в эпидермальном факторе роста (ЭФР). [Savage С. R., Hash J.H., Cohen S., J. Biol. Chem., 248, 7669 (1973).]
Рис. 35.25. Проникновение в клетку комплекса ФРН-рецептор. (По рисунку, любезно предоставленному д-ром Erick Shooter.)
препроинсулин и проинсулин, состоящие из одной полипептидной цепи. Препроинсулин содержит сигнальную последовательность, которая отщепляется в просвете трубочек шероховатого эндоплазматического ретикулума. Далее из проинсулина образуется инсулин; это происходит путем протеолитического отщепления пептида, соединяющего А- и В-цепи будущего активного гормона. Указанное превращение прогормона в гормон протекает в аппарате Гольджи и в секреторных гранулах. Инсулин распознается специфическими рецепторами, локализованными в плазматической мембране клеток-мишеней. Недостаточность инсулина по сравнению с потребностью в нем клеток лежит в основе сахарного диабета. Это заболевание, возникающее в силу многих различных причин, характеризуется повышенным содержанием глюкозы в крови и моче. У небольшой части больных диабетом обнаружены такие явления, как нарушение превращения проинсулина в инсулин, изменение молекулярной структуры инсулина, а также дефект инсулиновых рецепторов клеточных мембран.
Эндорфины и энкефалины - это пептиды мозга, оказывающие такой же эффект, как опиаты, в частности морфин. в-Эндорфин образуется из проопиокортина - прогормона, являющегося источником и других биологически активных пептидов: кортико-тропина (АКТГ), в-липотропина и меланоцитстимулирующего гормонов 
Участки соединения между будущими гормонами в проопиокортине, как и в проинсулине, содержат пары основных аминокислотных остатков. Небольшие по молекулярной массе белки служат также гормонами роста, что видно на примере фактора роста нервов или эпидермального фактора роста. Эти белки стимулируют деление и дифференцировку клеток-мишеней, Время проявления их действия - часы и дни. Аналогично и эффект стероидных гормонов (например, эстрадиола, прогестерона и кортизона) развертывается на протяжении нескольких часов или дней. Действие стероидов направлено главным образом на регуляцию выражения генов. Показано, что эстрадиол проникает в клетку-мишень и связывается со специфическим рецептором в цитозоле. К образовавшемуся комплексу присоединяется вторая субъединица белка, после чего весь комплекс попадает в ядро, где происходит его связывание со специфическими участками ДНК. Простагландины, которые синтезируются из полиеновых 
-жирных кислот, модулируют действие различных гормонов, но сами не являются гормонами. Аспирин подавляет синтез простагландинов путем ковалентной модификации фермента, катализирующего включение атомов кислорода в ходе биосинтеза простагландинов.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
(см. скан)
