29.28. Дифтерийный токсин блокирует синтез белка у эукариот, ингибируя транслокацию

До появления эффективной иммунизации дифтерия была основной причиной детской смертности. Летальное действие этой болезни обусловлено главным образом токсином Corynebacterium diphteriae - бактерии, развивающейся в верхних дыхательных путях. Структурный ген токсина локализован в лизогенизирующем фаге, который содержат некоторые штаммы С. diphteriae. Несколько

микрограммов этого токсина с массой обычно представляют собой летальную дозу для неиммунизированного человека, так как этой дозы достаточно для ингибирования синтеза белка. Дифтерийный токсин блокирует стадию элонгации синтеза белка у эукариот, инактивируя фактор элонгации, необходимый для транслокации. Этот фактор, называемый фактором элонгации или транслоказой, выполняет у эукариот роль, аналогичную бактерий. Транслоказа необходима для GTP-зависимого перемещения пептидил-тРНК из А-участка в -участок и одновременного перемещения информационной РНК сразу после образования пептидной связи. Особенно интересен механизм инактивации транслоказы дифтерийным токсином. Токсин катализирует ковалентную модификацию транслоказы. При этом NAD+ служит донором остатка аденозиндифосфатрибозы

в результате реакции высвобождается никотинамид.

Молекула дифтерийного токсина состоит из двух частей. Ее можно расщепить на два фрагмента - с массой (фрагмент А) и (фрагмент В). Домен В связывается с поверхностью чувствительных клеток, а домен А катализирует ADP-рибозилирование транслоказы. Точнее, домен В связывается с ганглиозидом плазматической мембраны, что позволяет каталитическому домену проникнуть в клетку. При этом связанный токсин расщепляется, так что фрагмент В остается на поверхности клетки, а гидрофильный фрагмент А переносится в цитозоль. Интересно отметить, что многие другие токсины, например холерный токсин (разд. 35.7), также состоят из домена, предназначенного для связывания с поверхностью клетки, и каталитического домена, который инактивирует какой-либо важный компонент клетки.