35.12. Недостаточность инсулина вызывает диабет

Сахарный диабет - это сложное заболевание, которым страдают несколько сот миллионов людей. Диабет характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови и в моче. Выделение глюкозы с мочой наступает в условиях, когда содержание глюкозы в крови превышает способность почечных канальцев к реабсорбции. Вместе с глюкозой выделяется много воды, так что нелеченый больной в острой стадии заболевания испытывает голод и жажду. Потеря глюкозы приводит к израсходованию запасов углеводов, а затем и к расщеплению жиров и белков. В результате мобилизации жиров образуется большое количество ацетил-СоА. Если ацетил-СоА не может полностью использоваться в цикле трикарбоновых кислот из-за недостаточного количества оксалоацетата, то образуются кетоновые тела (ацетоацетат, ацетон и гидроксимасляная кислота). Вспомним, что в организме животных синтеза оксалоацетата из ацетил-СоА не происходит; у животных оксалоацетат образуется из глюкозы и некоторых аминокислот (разд. 23.4). Выделение кетоновых тел нарушает кислотно-щелочное равновесие и усиливает обезвоживание организма. В итоге в острой стадии диабета у нелеченого больного может развиваться кома и наступить смерть.

Сахарный диабет обусловлен недостаточностью инсулина. Причины же недостаточности инсулина в большинстве случаев неизвестны. Диабет удается воспроизвести

у экспериментальных животных путем хирургического удаления значительной части поджелудочной железы либо путем химического разрушения в-клеток. Эти продуцирующие инсулин клетки избирательно разрушаются при введении аллоксана. Диабет можно также вызвать введением антител против инсулина. Еще одно

доказательство той важной роли, которую играет инсулиновая недостаточность в развитии диабета, состоит в том, что введение инсулина быстро снимает острые симптомы диабета.

Почему у больного диабетом количество инсулина оказывается ниже потребностей в нем тканей? В настоящее время установлено, что в основе клинического состояния, называемого сахарным диабетом, может лежать множество различных молекулярных дефектов. Рассмотрим некоторые из причин диабета.

1. Нарушение превращения проинсулина в инсулин. В результате мутаций, затрагивающих остатки аминокислот в участке соединения А-цепи (или -цепи) с С-пепти-дом в проинсулине, может нарушиться его превращение в инсулин. У таких больных в плазме крови обнаруживается высокий уровень содержания проинсулина (не обладающего гормональной активностью).

2. Нарушение молекулярной структуры инсулина. Еще один тип мутаций приводит к замене аминокислотного остатка в критически важном участке молекулы инсулина. Так, если произошла замена фенил-аланина на лейцин вблизи карбоксильного конца -цепи, то гормональная активность такого инсулина оказывается сниженной в 10 раз. Любопытно, что этот участок молекулы инсулина сохраняется неизменным в эволюции, начиная с примитивных миксин и до человека.

3. Дефект рецепторов инсулина. У некоторых больных секретируется нормальный инсулин, но нарушается его связывание с клетками-мишенями. Следовательно, в этом случае имеет место дефект рецепторов инсулина в плазматических мембранах.

4. Нарушение сопряжения рецепторов инсулина. Бывают случаи, когда у больных секретируется нормальный инсулин, клетки-мишени содержат обычное число рецепторов инсулина и параметры связывания гормона рецептором также соответствуют норме. По-видимому, у этих больных нарушения локализованы внутри клетки. Возможно, в частности, что отсутствует сопряжение между инсулин-рецепторным комплексом и следующим компонентом в цепи передачи гормонального сигнала.