32.10. Пенициллин блокирует синтез клеточных стенок путем ингибирования реакции транспептидирования
Пенициллин ингибирует транспептидазу, поперечно сшивающую цепи протеоглика-на:
При нормальном течении реакции транс-пептидаза образует в качестве промежуточного продукта ацильное производное с остатком D-аланина в предпоследнем положении пептида (рис. 32.15). Этот промежуточный продукт взаимодействует далее с аминогруппой концевого глицина другого пептида. Как показали недавно проведенные исследования, пенициллин ингибирует транспептидазу путем образования ковалентной связи с остатком серина в активном центре фермента (рис. 32.16). Комплекс пенициллиноил-фермент не подвергается деацилированию. В результате ингибирование транспептидазы пенициллином оказывается необратимым.
Почему пенициллин является столь эффективным ингибитором транспептидазы? С помощью молекулярных моделей было выявлено, что пенициллин сходен с одним из
субстратов фермента, а именно с ацил-D-Ala-D-Ala (рис. 32.17). Кроме того, четырехчленное в-лактамное кольцо пенициллина имеет напряженную конформацию, вследствие чего пептидная связь в нем становится высокореакционноспособной. В сущности, пенициллин имеет, по-видимому, структуру переходного состояния нормального субстрата этого фермента. Другими словами. пенициллин - аналог переходного состояния.
Любопытно сравнить пенициллин с другими необратимыми ингибиторами ферментов. Стабильный, неактивный пенициллиноил-ферментный комплекс совершенно аналогичен фосфорил-ферментному комплексу, образующемуся при взаимодействии органических фторфосфатов с ацетилхолин-эстеразой или сериновыми протеиназами. Однако специфичность пенициллина намного выше, чем у фторфосфатных ингибиторов. Мишень действия пенициллина очень строго задана его структурным сходством с концевым участком D-Аlа-D-Аlа новообразующейся цепи пептидогликана. Следствием этой исключительной специфичности является низкая токсичность пенициллина, столь ценная при клиническом использовании. В организме человека нет ни одного фермента, распознающего D-Ala-D-Ala, а потому пенициллин не может помешать работе наших ферментов.
