33.19. Как возникает разнообразие специфичности антител?

Организм животного обладает способностью к синтезу больших количеств специфических антител спустя несколько недель после введения практически любой чужеродной детерминанты. Число различных видов антител, которые могут синтезироваться в организме животного, огромно - вероятно, оно превышает миллион. Как мы уже видели, структурной основой специфичности антител служат последовательности аминокислот в вариабельных областях легких и тяжелых цепей. Это подводит нас к ключевому вопросу: каким образом возникают различные последовательности аминокислот вариабельных областей? Можно сформулировать в связи с этим и более конкретные вопросы.

1. Когда возникает разнообразие? На протяжении жизни животного (соматически) или на протяжении эволюции (генетически)?

2. Как возникает разнообразие? В результате случайных мутаций в ходе эволюции, путем соматической рекомбинации или путем соматической гипермутации?

Обилие данных относительно последовательностей аминокислот миеломных иммуноглобулинов позволило иммунологам разработать несколько гипотез относительно того, как возникло разнообразие антител. Были предложены три возможных механизма.

1. Гипотеза клеток зародышевых линий. Согласно этой модели, разнообразие свойственно уже клеткам зародышевых линий (и эмбриональным клеткам), содержащим очень большое число генов, кодирующих вариабельные области антител. Каждой уникальной последовательности вариабельных областей соответствует участок ДНК в клетках зародышевого пути. Таким образом, эта гипотеза предполагает, что разнообразие возникло на протяжении эволюции в результате случайных мутаций и отбора.

2. Гипотеза соматических рекомбинаций. Согласно этой гипотезе, существует только небольшое число (порядка 100) генов, кодирующих вариабельные области антител. Эти гены, сходные между собой, но не идентичные, на протяжении жизни индивидуума претерпевают многократные рекомбинации в клетках, продуцирующих антитела. Предполагается, что кроссинговер идет внутри-хромосомно. Расчеты показали, что рекомбинация 10 генов может привести к появлению разных последовательностей аминокислот.

3. Гипотеза соматических гипермутаций. Согласно этой модели, разнообразие возникает в результате точковых мутаций одного-единственного гена вариабельной области данного подкласса. Однако только необычайно высокая частота мутаций могла бы создать на протяжении жизни индивидуума все разнообразие специфичности антител. Было высказано предположение, что в клетках, продуцирующих антитела (или в соответствующих клетках-предшественниках), увеличение скорости мутаций обеспечивается механизмом репарации ДНК, действие которого в данном случае направлено на производство ошибок.