5.6. На поверхности гемоглобина серповидных клеток имеются «липкие» участки

Валин имеет неиолярную боковую цепь, тогда как глутамат - высокополярную. Замена глутамата валином в положении -цепи приводит к тому, что на поверхности гемоглобина оказывается неполярный остаток (рис. 5.8). В результате растворимость дезоксигенированного гемоглобина значительно снижается, тогда как растворимость оксигенированного гемоглобина практически не изменяется. Этот факт лежит в основе всей клинической картины серповидноклеточной анемии, а также особенностей, характерных для признака серповидноклеточности.

Молекулярный механизм появления серповидных эритроцитов можно представить себе следующим образом.

1. Замена глутаминовой кислоты на валин приводит к появлению «липкого» участка (sticky patch) на наружной стороне каждой -цепи гемоглобина (рис. 5.9). Такой «липкий» участок имеется как в окси-, так и в дезоксигемоглобине но не в гемоглобине А.

2. В дезоксигемоглобине имеется участок, комплементарный «липкому» участку (рис. 5.9). Локализация комплементарного участка пока не установлена. Комплементарный участок одной молекулы дезоксигемоглобина взаимодействует с «липким» участком другой молекулы дезоксигемоглобина что приводит к образованию агрегатов большой длины, деформирующих эритроцит.

3. В оксигемоглобине комплементарный участок замаскирован. «Липкий» участок в нем имеется. Однако недоступность комплементарного участка препятствует соединению молекул гемоглобина друг с другом.

4. Таким образом, эритроциты серповидной формы появляются в условиях, когда дезоксигенированная форма гемоглобина достигает высокой концентрации (рис. 5.10).

Исходя из этих фактов, можно объяснить ряд клинических симптомов серповидноклеточной анемии. Так, при появлении серповидных эритроцитов в мельчайших сосудах возникает порочный круг. Серповидные клетки блокируют кровеносный сосуд, что создает локальную недостаточность кислорода. В результате в этом участке больше гемоглобина переходит в дезоксиформу и еще больше образуется деформированных, серповидных эритроцитов. У носителей ризн а серп овидн еточности симптомов болезни обычно не наблюдается, потому что содержание гемоглобина в этом случае не превышает половины общего количества гемоглобина. При нормальной концентрации кислорода такое содержание гемоглобина не настолько велико, чтобы вызвать деформацию эритроцита. Однако при значительном снижении парциального давления кислорода (на большой высоте, например) серповидные эритроциты могут появиться и у носителей признака серповидноклеточности.

Рис. 5.8. Модель дезоксигемоглобина А при низком разрешении, а-Цепи показаны желтым, -цепи - голубым. Участок, в котором произошла замена аминокислоты в гемоглобине отмечен красным. Обратите внимание, что этот участок находится на поверхности молекулы. [Finch J. Т., Perutz M.F., Bertles J.F., Dobler J., Proc. Nat. Acad. Sci, 70, 721 (1973).]

Рис. 5.9. Красными треугольниками показаны «липкие» участки, имеющиеся как в окси-, так и дезоксигемоглобине но отсутствующие в гемоглобине А. Комплементарный участок изображен в виде зазубрины, соответствующей треугольнику. Этот комплементарный участок имеется в дезоксигемоглобине и не исключено, что и в дезоксигемоглобине А.