5.16. Значение открытия мутантных гемоглобннов
Выявление мутаций белков-переносчиков кислорода оказало большое влияние на молекулярную биологию, медицину, генетику и антропологию. Мутантные гемоглобины используются в трех линиях исследований.
1. Мутантные гемоглобины позволяют понять взаимосвязь между структурой и функцией нормального гемоглобина. Мутация по одному аминокислотному остатку представляет собой высокоспецифическую химическую модификацию молекулы, осуществленную самой природой. Такие мутации помогают выявить, какая часть молекулы имеет наиболее важное значение для функции.
2. На примере мутантных гемоглобинов было впервые обнаружено, что болезнь может возникнуть в результате замены одной-единственной аминокислоты в одной полипептидной цепи определенного белка. Вся концепция о молекулярных болезнях, составляющая теперь неотъемлемую часть медицины, возникла при изучении гемоглобина серповидных клеток.
3. Выявление мутантных гемоглобинов расширяет наши представления об эволюционных процессах. Мутации служат «сырьем» для эволюции. Как показало изучение серповидноклеточной анемии, мутация может быть одновременно и полезной, и вредной. Процесс эволюции может приводить к болезни у отдельных особей; это красочно описали Цукеркандл и Полинг (Zuckerkandl, Pauling 1962):
«С субъективной точки зрения эволюция чаще всего сводилась к страданиям от болезни. Эти болезни были, безусловно, молекулярными. Выражение концепции добра и зла, которую человек изобразил как свое печальное изгнание из рая, это, может быть, молекулярная болезнь, обернувшаяся эволюцией».
Заключение
Изменение одной-единственной аминокислоты в одном-единственном белке, вызванное мутацией гена, может быть причиной определенной болезни. Наиболее изученная молекулярная болезнь - серповидноклеточная анемия. Аномальный гемоглобин больных серповидноклеточной анемией, обозначаемый как гемоглобин 
состоит из двух нормальных 
-цепей и двух мутантных 
-цепей. Мутация выражается в том, что в 
-цепи гемоглобина S в 6-м положении вместо глутамата стоит валин. Такое замещение полярной боковой цепи на неполярную приводит к резкому понижению растворимости дезоксигемоглобина 
Растворимость же оксигемоглобина 
остается нормальной. Дезоксигенированный гемоглобин 
образует волокнистый осадок, который деформирует эритроцит, придавая ему форму серпа. Серповидные эритроциты быстро разрушаются, что создает в итоге клиническую картину хронической гемолитической анемии. Серповидноклеточная анемия возникает только у лиц, гомозиготных по мутантному гену, детерминирующему синтез 
-цепи гемоглобина 
У гетерозиготных особей синтезируется и гемоглобин 
и гемоглобин А. Гетерозиготное состояние, называемое признаком серповидноклеточности, протекает обычно бессимптомно. Среди негритянского населения примерно один человек из десяти гетерозиготен по гену серповидноклеточности. Такая высокая частота этого мутантного гена, вредоносного для организма в случае гомозиготности, обусловлена тем, что носительство мутантного гена оказывается полезным признаком-явление, известное как сбалансированный полиморфизм. Лица, гетерозиготные по гену серповидноклеточной анемии, оказываются устойчивыми к самой тяжелой, летальной форме малярии.
При изучении гемоглобина у гематологических больных, а также при обследовании здоровых людей было обнаружено более 100 мутантных форм гемоглобина. Гемоглобины, отличающиеся по электрофоретической подвижности от гемоглобина А, подвергают анализу методом пептидных карт («отпечатков пальцев») и затем определяют последовательность аминокислот того пептида, по которому исследуемый гемоглобин отличается от гемоглобина А. Выявлено несколько классов мутаций гемоглобинов. К мутациям первого класса относятся замены аминокислот на поверхности молекулы; почти всегда эти замены безвредны, а гемоглобин 
составляет поразительное
исключение. Мутации второго класса - это замены аминокислот вблизи гема, что обычно приводит к нарушению связывания кислорода. Например, в гемоглобине 
проксимальный либо дистальный гистидин заменен на тирозин; в результате гемоглобин 
стабилизирован в ферри(мет)форме и не способен связывать кислород. При мутациях третьего класса замены происходят во внутренней части молекулы, которые нередко приводят к изменению третичной структуры и как следствие к нестабильности молекулы гемоглобина. Примером может служить гемоглобин, в котором аргинин стоит вместо глицина в том участке, где глицин необходим в силу своей малой величины. Изменения в участках контактов между субъединицами обычно сопровождаются потерей аллостерических свойств. Замены аминокислот, стабилизирующие гемоглобин в состоянии либо 
либо 
приводят к изменению сродства к кислороду.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
(см. скан)
Вопросы и задачи
(см. скан)
