РЕАКЦИЯ МАННИХА

Карл Ульрих Франц Манних (Carl (Jirich Franz Mannich, 1877-1947) родился в Бреслау (Германия). Учился в Марбургском, Берлинском и Базельском университетах- В 1903 г. получил степень доктора. Преподавал в Геттингенском и Франкфуртском университетах. С 1927 г. профессор и директор фармацевтического института в Берлине. Занимался главным образом синтезом органических веществ, применяемых в фармакологии. Он выделил в кристаллическом виде сердечные глюкознды из наперстянки и строфанта. Начиная с 1917 г., в течение почти 30 лет, изучал реакцию, носящую его имя, и возможности ее практического применения. Установил, что при взаимодействии метиламина с формальдегидом и ацетоном образуется производное пиперидина и получил из него метилареколин. Синтезировал большое число аминокетонов и аминоспиртов, использовал аминоспирты для приготовления эфиров -аминобензойной кислоты, исследовал возможность применения этих эфиров в качестве местных анестезирующих средств.

Реакцией Манииха называют конденсацию соединений, содержащих один или несколько подвижных атомов водорода, с формальдегидом и аммиаком или аминами (первичными или вторичными); при этом атомы водорода замещаются на аминометильную группу.

Примером реакции может служить синтез хлоргидрата 4(-ди-этиламино)-бутанона-2 из ацетона, формальдегида и солянокислого диэтиламина:

Поскольку в молекуле ацетона имеется несколько подвижных атомов водорода, их также можно заменить на диэтиламинометилькые группы.

Отдельные примеры конденсации подобного типа были известны и до Манниха, но он первый показал общий характер этой реакции и ее значение в органическом синтезе.

В реакции Манниха успешно используется большое число различных соединений, включая кетоны, альдегиды, сложные

эфиры и фенолы. Аминосоставляющие реакции также могут быть самыми разнообразными.

Иллюстрацией применения ароматических оксисоединений для получения оснований Манниха является конденсация 5-хлор-8-оксихинолина с диэтиламином и параформальдегидом; при этом образуется активный химиотерапевтический (амебоцидный) препарат-5-хлор-7-диэтиламинометил-8-оксихинолин:

Присутствие следов железа оказывает большое влияние на ход реакции Манниха, если в ней участвуют соединения с концевой ацетиленовой группой:

В присутствии хлористого железа выходы продуктов реакции достигали 80%, в то время как без него реакция практически не протекала.

Основание Манниха-4-(диэтиламино)-бутанон-2 при перегонке с водяным паром превращается в метилвинилкетон. Однако, по-видимому, вследствие полимеризации выходы кетона обычно низкие. Робинсон показал, что для синтеза циклических кетонов может применяться иодметилат 4-(диэтиламино)-бутаиона-2 как источник метилвинил кетона:

Недавно для этой же цели был предложен еще более удачный реагент—четвертичная соль пиперидинового основания Манниха:

В основном четвертичные соли ведут себя как алкилирующие агенты: отщепляются третичные амины и образуется углерод-углеродная связь. Можно считать, что винилкетоны вступают

при этом в конденсацию по Михаэлю. Реакция этого типа была использована для синтеза триптофана, причем алкилирование ацетаминомалонового эфира проводили иодметилатом грамина:

Показано, что иодметилаты и окиси оснований Манниха, полученных из фенолов, легко реагируют в щелочной среде с различными нуклеофильными реагентами. Так, например, при взаимодействии с ионом метоксила происходит замена четвертичного лтома азота на метоксигруппу.

Применение основания Манниха как алкилирующего агента подробно описано Додсоном и Солменом. Авторы показали, что продукт конденсации 6-(диметиламино)-4-кетокапроновой кислоты (основание Манниха, образованное левулиновой кислотой) с этиловым эфиром малоновой кислоты при последующем гидролизе и декарбоксилировании превращается в у-кетосубериновую кислоту:

Механизм реакции Манниха не установлен; возможно, что промежуточным продуктом реакции является аминометанол, образующийся из амина и формальдегида:

Предполагают также, что в качестве промежуточных продуктов получаются метилен-бис-амины, которые в условиях реакции способны конденсироваться с соединениями, содержащими активную группу в основания Манниха.

ЛИТЕРАТУРА

(см. скан)

(см. скан)