20.10. Мевалонат и сквален - промежуточные продукты синтеза холестерола

Следующим важным достижением было открытие сквалена, - -углеводорода, промежуточного продукта синтеза холестерола. Сквален состоит из шести изопреновых единиц. Открытие сквалена породило следующую проблему: каким образом синтезируются из ацетата изопреновые единицы.

Ответ был неожиданно получен из работ, посвященных исследованию бактериальных мутантов и не имевших никакого отношения к изучению синтеза холестерола. Оказалось, что мевалонат может заменять ацетат, компенсируя его недостаток у мутантов, нуждающихся в ацетате. Открытие мевалоната имело решающее значение для расшифровки пути биосинтеза холестерола, так как вскоре стало ясно, что эта шестиуглеродная кислота может

Рис. 20.8. Распределение метки в молекуле холестерола, синтезированного из ацетата, меченного по метильному (показано синим цветом) или карбоксильному (показано красным цветом) атомам углерода.

декарбоксилироваться и давать таким образом постулированный пятиуглеродный изопреновый промежуточный продукт. Затем с помощью изотопной метки было показано, что мевалонат действительно служит предшественником сквалена и что он может образовываться из ацетата. Оказалось, что активированный изопреновый промежуточный продукт - изопентенилпирофосфат, который образуется путем декарбоксилирования производного мевалоната. Итак, схематически синтез холестерола из ацетата можно было представить следующим образом:

Рис. 20.9. Синтез и последующие превращения 3-гидрокси-3-метил-глутарил-СоА.