13.15. Летальный синтез: превращение фторацетата во фторцитрат

Цикл трикарбоновых кислот блокируется у животных, поедающих листья Dichapetalum cymosum, ядовитого южноафриканского растения. В течение часа содержание цитрата в большинстве органов возрастает более чем в 10 раз. У отравленных животных начинаются судороги, и они обычно погибают через короткое время. Токсическим агентом этих листьев является фторацетат, который используется также в качестве крысиного яда. Однако фторацетат не действует на очищенные ферменты цикла трикарбоновых кислот. Почему же тогда этот цикл блокируется при потреблении фторацетата in vivo? Объясняется это тем, что в организме фторацетат подвергается ферментативному превращению во фторцитрат, мощный ингибитор аконитазы. Фторацетат активируется во фторацетил-СоА, который затем конденсируется с оксалоацетатом, образуя фторцитрат.

(см. скан)

Рис. 13.14. Предполагаемая модель связывания цитрата и фторцитрата с активным центром аконитазы; А - связывание цитрата, приводящее к катализу; Б-связывание фторцитрата, приводящее к ингибированию, Атом фтора фторцитрата образует хелат с ионом железа в активном центре, (Печатается с любезного разрешения д-ра Jenny Glusker.)

Активный центр аконитазы содержит ион который в норме образует хелаты с атомом кислорода гидроксильной группы и двумя атомами кислорода карбоксильных групп цитрата. Фторцитрат в противоположность этому связывается таким образом, что его атом фтора образует хелат с ионом железа (рис. 13.14). Высокий электроотрицательный заряд фтора способствует его сильному взаимодействию с что приводит к ингибированию фермента. Важно отметить, что превращение фторацегата в фторцитрат - не единственный случай синтеза, приводящего к летальному исходу. Многие химические вещества, сами по себе относительно безобидные, могут под действием ферментов превращаться в очень вредные соединения. Например, некоторые полициклические ароматические углеводороды подвергаются in vivo ферментативной модификации в мощные мутагены и канцерогены (разд. 20.21).