23.1. Стратегия метаболизма: основные положения

Как уже говорилось в гл. 11, стратегические цели метаболизма состоят в генерировании АТР, восстановительной способности и строительных блоков для биосинтетических реакций. Рассмотрим вкратце эти аспекты.

1. АТР - универсальная энергетическая валюта. Высокий потенциал переноса фосфатной группы у АТР позволяет ему служить источником энергии для мышечного сокращения, активного транспорта, усиления сигналов и биосинтетических процессов. Гидролиз одной молекулы АТР изменяет равновесное соотношение концентраций веществ, вступающих в сопряженную реакцию, и ее продуктов примерно в 108 раз. Таким образом, термодинамически невыгодную последовательность реакций можно сделать выгодной, если осуществить ее сопряжение с гидролизом достаточного числа молекул АТР. Например, на превращение мевалоната в изопентенилпирофосфат, активированный пятиуглеродный предшественник синтеза холестерола, затрачивается три молекулы АТР.

2. АТР образуется при окислении молекул, используемых в качестве источников энергии, таких, как глюкоза, жирные кислоты

Рис. 23.1. Электронная микрофотография клеток печени. Печень играет ключевую роль в интеграции метаболизма. (Печатается с любезного разрешения д-ра Ann Hubbard.)

и аминокислоты. Общий промежуточный продукт большинства окислительных реакций - ацетил-СоА. Ацетильная группа полностью окисляется до в ходе цикла трикарбоновых кислот с одновременным образованием NADH и Затем эти переносчики отдают свои высокоэнергетические электроны в дыхательную цепь. Электроны проходят по дыхательной цепи до что приводит к перекачиванию протонов через внутреннюю мембрану митохондрий. Возникающий в результате градиент протонов используется для синтеза АТР. Еще один процесс, продуцирующий АТР,-гликолиз, однако он дает гораздо меньше АТР, чем окислительное фосфорилирование. Окисление глюкозы до пирувата дает только две молекулы АТР, тогда как при полном окислении глюкозы до образуется 36 молекул АТР. Однако в отличие от окислительного фосфорилирования, требующего постоянного поступления гликолиз может в течение непродолжительного времени протекать с высокой интенсивностью в анаэробных условиях.

3. NADPH- основной донор электронов в восстановительных реакциях биосинтеза. В большинстве биосинтетических реакций продукты находятся в более восстановленном состоянии, чем предшественники, так что помимо АТР необходим восстановительный эквивалент. Высокоэнергетические электроны, необходимые для поддержания этих реакций, обычно поставляет NADPH. Например, при биосинтезе жирных кислот оксогруппа присоединяемого двухуглеродного остатка восстанавливается до метиленовой группы за счет четырех электронов двух молекул NADPH. Активация под действием оксигеназ со смешанной функцией, катализирующих реакции гидроксилирования, также иллюстрирует универсальную роль NADPH в качестве восстановителя. Необходимое количество NADPH поставляет большей частью пентозофосфатный путь. Кроме того, значительное количество этого переносчика электронов образуется под действием «яблочного» фермента (малатдегидрогеназы, декарбоксилирующей) при переносе ацетил-СоА из митохондрий в цитоплазму для синтеза жирных кислот.

4. Крупные молекулы клетки строятся из сравнительно небольшого числа блоков. Все огромное разнообразие молекул клетки синтезируется из гораздо меньшего числа различных предшественников.

Рис. 23.2. На этой электронной микрофотографии видны многочисленные митохондрии во внутреннем сегменте палочек сетчатки. Эти фоторецепторные клетки образуют большое количество АТР и сильно зависят от постоянного поступления (Печатается с любезного разрешения д-ра Michael Hogan.)

Метаболические реакции, в ходе которых образуются АТР и NADPH, выполняют и другую задачу - поставляют строительные блоки для синтеза более сложных молекул. Например, дигидроксиацетонфосфат, образующийся при гликолизе, превращается в глицероловый скелет фосфатидилхолина и других фосфоацилглицеролов. Еще один промежуточный продукт гликолиза, фосфоенолпируват, участвует в построении углеродного скелета ароматических аминокислот. Ацетил-СоА, общий промежуточный продукт расщепления большинства молекул -

Рис. 23.3. Электронная микрофотография части клетки печени. Стрелка наверху указывает на частицу гликогена, стрелка внизу - на гладкий эндоплазматический ретикулум. В гладком эндоплазматическом ретикулуме протекают реакции гидроксилирования, катализируемые оксигеназами со смешанными функциями. (Печатается с любезного разрешения д-ра George Palade.)

источников энергии, поставляет двухуглеродные фрагменты для самых разнообразных биосинтетических реакций. Сукцинил-СоА, образующийся в цикле трикарбоновых кислот, - один из предшественников порфиринов. Рибозо-5-фосфат, который образуется наряду с NADPH в пентозофосфатном пути - источник остатка сахара, входящего в состав нуклеотидов. Кроме того, многие биосинтетические реакции нуждаются в одноуглеродных фрагментах. Тетрагидрофолят - источник таких фрагментов, находящихся на различных уровнях окисления. Образование этих производных, равно как и основного донора метильных групп S-аденозилметионина, тесно связано с метаболизмом аминокислот. Таким образом, главные метаболические пути выполняют и анаболические, и катаболические функции.

5. Биосинтез и расщепление почти всегда осуществляются различными путями. Например, путь синтеза жирных кислот отличается от пути их расщепления. Точно так же гликоген синтезируется и расщепляется в результате различных последовательностей реакций. Благодаря такому разделению пути синтеза и расщепления постоянно оказываются термодинамически выгодными. Чтобы какой-либо путь биосинтеза был экзергоническим, он должен быть сопряжен с гидролизом достаточного количества молекул АТР. Например, на превращение пирувата в глюкозу в процессе глюконеогенеза затрачивается на четыре высокоэнергетические связи больше, чем образуется в процессе превращения глюкозы в пируват в ходе гликолиза. Эти четыре дополнительные связи обусловливают экзергоничность глюконеогенеза при любых существующих в клетке условиях. Принципиально важная особенность метаболических путей состоит в том, что их скорость определяется не законом действующих масс, а активностью ключевых ферментов. Разделение путей биосинтеза и расщепления имеет особенно важное значение для эффективной регуляции метаболизма.