20.17. Рецепторы липопротеинов низкой плотности играют ключевую роль в регуляции метаболизма холестерола

Холестерол - компонент всех клеточных мембран эукариот. Он необходим для роста и существования клеток высших организмов. Однако избыток холестерола может оказаться губительным для организма из-за атеросклероза - отложения бляшек эфиров холестерола. Очевидно, что метаболизм холестерола должен тонко регулироваться. Механизмы регуляции в печени - основном месте синтеза холестерола - уже обсуждались; холестерол, поступающий с пищей, снижает активность и количество фермента, катализирующего решающий этап биосинтеза. Исследования человеческих фибробластов в культуре, проведенные Майклом Брауном и Джозефом Голдстайном (Michael Brown, Joseph Goldstein), пролили свет на регуляцию метаболизма холестерола в других клетках. Как правило, клетки, находящиеся вне печени и кишечника, получают холестерол из сыворотки крови, а не синтезируют его de novo. Точнее, основной источник холестерола-липопротеины низкой плотности, Поглощение клеткой холестерола в составе ЛНП включает следующие этапы:

1. ЛНП связывается со специфическим

рецептором на плазматической мембране клеток вне печени. Рецепторы для ЛНП располагаются в особых участках, которые называются «окаймленные рецепторные ямки» (coated pits) и содержат клатрин (разд. 29.32).

2. Комплекс рецептор - ЛНП проникает в клетку путем эндоцитоза, т.е. клеточная мембрана вблизи комплекса втягивается и затем ее края сливаются, образуя эндоцитозный пузырек (рис. 20.16).

3. Пузырьки, содержащие ЛНП, сливаются с лизосомами, в которых имеется множество самых разнообразных гидролитических ферментов. Белковый компонент ЛНП гидролизуется до свободных аминокислот. Эфиры холестерола в составе ЛНП гидролизуются кислой липазой лизосом.

4. Высвободившийся неэтерифицированный холестерол может быть использован в биосинтезе мембран. Кроме того, он может реэтерифицироваться для запасания в клетке. Холестерол активирует ацил-СоА: холестерол—ацилтрансферазу, фермент, катализирующий эту реакцию. Реэтерифицированный холестерол связан преимущественно с олеатом или пальмитолеатом моноеновыми кислотами (т. е. жирными кислотами с одной ненасыщенной связью) в отличие от эфиров холестерола в составе ЛНП, которые обогащены полиеновой линолевой кислотой.

Содержание холестерола в клетках, в которых активно идет процесс усвоения регулируется двумя путями. Во-первых, высвобождающийся холестерол подавляет образование ингибируя таким образом синтез холестерола de novo. Во-вторых, сам рецептор ЛНП регулируется по механизму обратной связи. В фибробластах время полужизни рецептора ЛНП - около суток. Если в клетках имеется избыток холестерола, новые рецепторы ЛНП не синтезируются, и тем самым блокируется поступление новых порций холестерола из ЛНП плазмы крови.