22.24. Синдром Леша-Нихана: членовредительство, умственное отставание и избыточное образование мочевой кислоты
Почти полное отсутствие гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы приводит к катастрофическим последствиям. Самое поразительное проявление этого врожденного нарушения метаболизма, которое называется синдромом Леша-Нихана - стремление больных к повреждению собственного тела. В возрасте 2-3 лет больные дети начинают кусать свои пальцы и губы. Стремление к повреждению своего тела настолько опасно, что приходится защищать таких больных от самих себя,
завязывая им, например, руки марлевыми повязками. Кроме того, они проявляют повышенную агрессивность по отношению к другим людям, страдают умственной отсталостью и судорогами. Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови вызывает образование камней уже в первые годы жизни, а через несколько лет появляются симптомы подагры. Болезнь наследуется как сцепленный с полом рецессивный признак.
Биохимическое следствие практически полного отсутствия гипоксантин-гуанин— фосфорибозилтрансферазы-иовышенное образование мочевой кислоты и повышенная концентрация ФРПФ. Кроме того, существенно увеличивается скорость биосинтеза пуринов de novo. Связь между отсутствием трансферазы и странными неврологическими симптомами остается загадкой. Возможно, мозг в очень большой степени зависит от синтеза IMP и GMP из готовых остатков.
В норме активность гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы в мозгу выше, чем в любой другой ткани. В то же время активность амидотрансферазы, катализирующей решающую реакцию биосинтеза de novo, напротив, в мозгу сравнительно низка. Аллопуринол эффективно снижает синтез мочевой кислоты при синдроме Леша-Нихана. Однако на скорость синтеза пуринов de novo он не действует и не в состоянии подавить неврологические симптомы заболевания. В организме больных синдромом Леша-Нихана аллопуринол не превращается в рибонуклеотид, так как у них нет гипоксантин-гуанин—фосфорибозилтрансферазы. Поэтому введение аллопуринола не снижает концентрации ФРПФ у таких больных, и синтез пуринов de novo не подавляется.
Биохимический механизм синдрома Леша-Нихана показывает, что путь синтеза IMP и GMP из готовых остатков - не роскошь. Очевидно, он играет какую-то чрезвычайно важную, пока еще не совсем понятную роль. Кроме того, остается еще выяснить взаимосвязь между путями синтеза пуринов de novo и из готовых остатков. Наконец, синдром Леша-Нихана показывает, что аномальное поведение, такое, как повреждение собственного тела и крайняя агрессивность, могут быть обусловлены отсутствием всего лишь одного-единственного фермента. Это открытие было важным вкладом в последующее развитие психиатрии.
Заключение
В сборке пуринового кольца участвуют различные предшественники: глутамин, глицин, аспартат, метенилтетрагидрофолят, 
-формилтетрагидрофолят и 
Решающий этап синтеза пуриннуклеотидов de novo - образование 5-фосфорибозилами-на из ФРПФ и глутамина. В процессе сборки пуриновое кольцо прикрепляется к рибозофосфату. В результате присоединения глицина, формилирования, аминирования и замыкания кольца образуется 5-аминоимидазолрибонуклеотид. Этот промежуточный продукт содержит полное пятичленное кольцо пуринового скелета. После присоединения 
атома азота аспартата и формильной группы и замыкания кольца образуется пуриннуклеотид инозинат (IMP). AMP и GMP образуются из IMP. Пуринрибонуклеотиды могут также синтезироваться из готовых остатков; при этом синтезированное ранее основание вступает в реакцию непосредственно с ФРПФ. Ингибирование 5-фосфорибозил-1 - пирофосфат - синтетазы конечным продуктом и глутамин: фосфорибозил-амидотрансферазы пуриннуклеотидами играет важную роль в регуляции их биосинтеза.
Пиримидиновое кольцо вначале собирается и лишь затем присоединяется к рибозофосфату с образованием пиримидинну-клеотида - в отличие от последовательности событий при синтезе пуриннуклеотидов de novo. Донором рибозофосфатного остатка и в этом случае служит ФРПФ. Синтез пиримидинового кольца начинается с образования карбамоиласпартата из карбамоилфосфата и аспартата. Эту реакцию катализирует аспартат-транскарбамоилаза. В результате реакций дегидратирования, циклизации и окисления возникает оротат. Он реагирует с ФРПФ, образуя оротидилат. Декарбоксилирование этого пиримидиннуклеотида дает UMP. Затем при аминировании UTP образуется СТР. Биосинтез пиримидинов в клетке E.coli регулируется путем ингибирования конечным продуктом аспартат-транскарбамоилазы -фермента, катализирующего решающий этап. СТР ингибирует фермент, а АТР его стимулирует. Аспартат-транскарбамоилаза состоит из регулярной и каталитической субъединиц, которые можно разделить.
В клетках млекопитающих все три фермента, катализирующие первые три реакции биосинтеза пиримидинов, содержатся в виде единой полипептидной цепи. Предшественники ДНК-дезоксирибонуклеотиды образуются путем восстановления рибонуклеозиддифосфатов. Эти превращения катализирует рибонуклеотид-редуктаза. В каталитических центрах этого фермента тиоредоксин и глутаредоксин переносят электроны с NADPH на сульфгидрильные группы. dTMP образуется путем метилирования dUMP. Донор одноуглеродного фрагмента и электронов в этой реакции 
-метилентетрагидрофолят, который превращается в дигидрофолят. Тетрагидрофолят в свою очередь регенерируется путем восстановления ди-гидрофолята. Дигидрофолят-редуктаза, катализирующая эту реакцию, ингибируется аналогами фолата, например аминоптерином или аметоптерином (метотрексатом). Эти соединения используются как противоопухолевые препараты.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
(см. скан)
