22.17. Некоторые противораковые препараты блокируют синтез дезокситимидилата

Быстро делящиеся клетки нуждаются в большом количестве дезокситимидилата для синтеза ДНК. Чувствительность этих клеток к ингибированию синтеза dTMP используется в химиотерапии рака (рис. 22.22). Обычно в качестве мишеней избирают ферменты тимидилат-синтетазу и дигидрофолят-синтетазу. Фторурацил (или фтордезоксиуридин) - широко используемый в клинической практике противораковый препарат. Он превращается in vivo во фтордезоксиуридилат (F-dUMP). Этот аналог dUMP необратимо ингибирует тимидилат-синтетазу после того, как он проходит в качестве нормального субстрата часть каталитического цикла. Прежде всего сульфгидрильная группа фермента присоединяется к связанного F-dUMP. Затем метилентетрагидрофолят присоединяется к этого промежуточного продукта. Если в реакции участвует dUMR, то на следующем этапе гидрид-ион перемещается на метиленовую группу метиленте-трагидрофолята, и от связанного нуклеотида отнимается протон. Но если в реакцию вступает F-dUMP, фермент не может отнять и катализ блокируется на стадии образования ковалентного комплекса между F-dUMP, метилентетрагидрофолятом и сульфгидрильной группой фермента (рис. 22.23).

Синтез dTMP можно блокировать

также, подавив регенерирование тетрагидрофолята (рис. 22.22). Аналоги тетрагидрофолята, например аминоптерин и аметоптерин (метотрексат), - мощные конкурентные ингибиторы дигидрофолят-редуктазы (рис. 22.24). Аметоптерин - важное лекарственное средство при лечении острой лейкемии и хориокарциномы, мишени действия различных препаратов при химиотерапии рака.

Рис. 22.22. Тимидилат-синтетаза и дигидрофолят-редуктаза - Фтордезоксиуридилат ингибирует метилирование dUMP. Аналоги фолиевой кислоты аминоптерин и аметоптерин (метотрексат) блокируют регенерирование тетрагидрофолята.