22.23. Избыточное образование мочевой кислоты - причина подагры

Подагра - заболевание, поражающее суставы, оно приводит к артриту. Главное биохимическое проявление подагры - повышенное содержание мочевой кислоты в сыворотке крови. Воспаление суставов вызывается осаждением кристаллов натриевой соли мочевой кислоты. Отложение кристаллов уратов в почках может также вызвать их заболевание. Подагра чаще всего поражает взрослых мужчин. Яркое описание острого приступа подагры можно найти у выдающегося английского врача XIX в. Гомаса Сайденхема (Thomas Sydenham),

Рис. 22.29. Распад, мочевой кислоты до Эти реакции катализируются ферментами уриказой аллантоиназой (2), аллантоиказой (5) и уреазой (4).

Рис. 22.30. Распад тимина.

который сам страдал этой болезнью. «Больной ложится спать и засыпает, чувствуя себя нормально. Около двух часов ночи он просыпается от сильной боли в большом пальце ноги, реже в пятке, лодыжке или в подъеме. Ощущение похоже на боль при вывихе, другие части ноги как будто погружены в холодную воду. Затем начинаются озноб и дрожь, несколько повышается температура. Боль, которая была вначале умеренной, становится сильнее. Вместе с ней усиливаются озноб и дрожь. Через некоторое время боль достигает максимума и распространяется на кости и связки плюсны и голени. Теперь это гложущая боль, она сдавливает и сжимает. Ощущение в пораженной ноге настолько острое, что больной не может вынести тяжесть постельного белья и сотрясения от шагов в комнате. Больной проводит ночь в мучениях, бессоннице, беспрестанно поворачивая больную ногу и изменяя позу. Он мечется все время, пока болит пораженная связка, все сильнее по мере развития приступа».

Биохимические нарушения, лежащие в основе большинства случаев подагры, выяснить не удается. По всей вероятности, подагра - результат различных врожденных нарушений метаболизма, общее проявление которых состоит в избыточном образовании уратов. У некоторых больных с такой аномалией имеется частичная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, фермента,

катализирующего синтез IMP и GMP из готовых фрагментов:

Недостаточность этого фермента приводит к пониженному синтезу GMP и IMP из готовых остатков и увеличению концентрации ФРПФ. В результате происходит заметное ускорение биосинтеза пуринов de novo. У некоторых больных подагрой отмечается аномально высокая активность фосфорибозилпирофосфат-синтетазы. У таких больных нарушена аллостерическая регуляция этого фермента. В результате образуется избыточное количество ФРПФ, который в свою очередь ускоряет синтез пуринов.

Аллопуринол - аналог гипоксантина, в котором атомы поменялись местами. Он используется для лечения подагры. Механизм действия аллопуринола очень интересен: вначале он действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора. Этот фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром. Атом молибдена ксантиноксидазы при связывании аллоксантина остается в степени окисления а не возвращается в степень окисления как это происходит при нормальном каталитическом цикле. Механизм действия аллопуринола - пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент.

Вскоре после введения аллопуринола синтез мочевой кислоты из гипоксантина и ксантина понижается. После введения аллопуринола концентрация гипоксантина и ксантина в сыворотке крови увеличивается, а концентрация мочевой кислоты падает. Образование мочекислых камней под действием аллопуринола почти полностью прекращается; при артритах состояние больных также несколько улучшается. Кроме того, снижается общая скорость биосинтеза пуринов. Ингибиторное действие аллопуринола зависит от его реакции с ФРПФ с образованием рибонуклеотида. Вследствие этого концентрация ФРПФ субстрата, лимитирующего скорость синтеза пуринов de novo, снижается. Кроме того, аллопуринолрибонуклеотид ингибирует превращение ФРПФ в фосфорибозиламин под действием амидофосфорибозилтрансферазы.