20.16. Щелочной гидролиз сложных эфиров
Эфиры карбоновых кислот гидролизуются до карбоновых кислот и спиртов или фенолов при нагревании с водными растворами кислот или оснований. Естественно, что в щелочных условиях карбоноваг кислота получается в виде соли, из которой ее можно выделить при добавлении минеральной кислоты.
Основание вызывает гидролиз сложного эфира за счет атаки сильно нуклеофильного реагента 
Эта реакция практически необратима, поскольку карбоксилат-анион, стабилизованный резонансом (разд. 18.13), мало склонен к реакции со спиртом.
Рассмотрим различные аспекты только что написанного механизма и выясним, какие данные его подтверждают.
Прежде всего реакция предполагает атаку гидроксил-иона по сложноэфирной группе. Это согласуется с кинетикой, соответствующей реакции второго порядка, причем скорость ее зависит как от концентрации сложного эфира, так и от концентрации гидроксил-иона.
Далее гидроксил присоединяется по атому углерода карбонильной группы и вытесняет алкоголят-ион. Это означает, что при реакции происходит разрыв связи между кислородом и ацильиой группой 
В пользу этого имеется два ряда данных, прежде всего данные стереохимии.
Рассмотрим, например, образование и последующий гидролиз сложного эфира — оптически активного втор-бутилового спирта. Реакция 
-втор-бутилового спирта с бензоилхлоридом должна протекать с разрывом связи водород — кислород, и поэтому конфигурация асимметрического атома углерода не будет изменяться (разд. 7.3). Если гидролиз этого эфира сопровождается разрывом связи между кислородом и втор-бутильной группой, то почти наверняка мы должны ожидать обращения конфигурации (или обращение 
рацемизация, если реакция протекает по механизму 
Однако если связь между кислородом и втор-бутильной группой остается незатронутой при гидролизе, то можно ожидать получения втор-бутилового спирта с той же конфигурацией, что и у исходного спирта
Оказалось, что когда взяли 
-бутиловый спирт с удельным вращением + 13,8° (+0,241 рад), превратили его в бензоат и гидролизовали последний в щелочных условиях, то был получен втор-бутиловый спирт с тем же вращением +13,8° (+0,241 рад). Полное сохранение конфигурации убедительно показывает, что разрыв связи происходит между кислородом и ацильной группой.
Опыты с мечеными атомами подтвердили данные о характере разрыва связи, следующие из стереохимии реакции. При гидролизе этилпропионата, меченного 
под действием основания в обычной воде был получен этиловый спирт, обогащенный 180. В пропионовой кислоте содержание 180 не превышало стандартное содержание изотопа в природном кислороде
Спиртовая группа сохранила тот атом кислорода, с которым она была связана в сложном эфире: расщепилась связь между кислородом и ацильной группой.
Изучение других реакций гидролиза с помощью меченых атомов и стереохимических методов показало, что расщепление связи между кислородом и ацильной группой является обычным для реакции гидролиза сложных эфиров.
Это указывает на то, что предпочтительным местом нуклеофильной атаки будет углерод карбонильной группы, а не углерод алкильной группы; именно этого можно было ожидать в свете общих соображений о большей реакционной способности углерода карбонильной группы (разд. 20.5).
Наконец, согласно современным представлениям о механизме реакции, атака гидроксил-иона по углероду карбонильной группы не приводит к вытеснению алкоголят-иона в одну стадию.
Более вероятно, что реакция протекает в две стадии с образованием
тетраэдркческого интермедиата.
Эти два варианта механизма рассматривались как более или менее равновероятные вплоть до 1950 г., когда была опубликована очень изящная работа по изотопному обмену, выполненная Мироном Бендером (Северо-западный университет, США).
В этой работе был проведен щелочной гидролиз этилбензоата, меченного по кислороду карбонильной группы 
в обычной воде, но основное внимание было уделено не продукту, а реагенту. Реакцию прерывали через различные промежутки времени, непрореагировавший эфир выделяли и анализировали на содержание 180. Было обнаружено, что в щелочном растворе происходит не только гидролиз эфира, но также обмен 180 на
обычный кислород из растворителя.
Обмен кислорода не согласуется с одностадийным механизмом, поскольку в последнем не предусмотрена возможность такой реакции. Обмен кислорода находится в соответствии с двухстадийным механизмом, согласно которому происходит не только образование интермедиата I, но также его частичное обратное превращение в исходное вещество, а частично в интермедиат III (возможно, через нейтральный продукт II). Промежуточное соединение III эквивалентно I, но метка в нем занимает другое положение. Если все это так, то обратное превращение интермедиата III в исходное вещество и дает эфир, не содержащий 180.
Аналогичные эксперименты свидетельствуют об обратимом образовании тетраэдрических интермедиатов в гидролизе других сложных эфиров, амидов, ангидридов и хлорангидридов; на основании этих данных был предложен общий механизм нуклеофильного замещения по ацильной группе (см. выше).
Данные по изотопному обмену служат также для оценки относительной важности двух стадий: различия в скоростях гидролиза ацильных производных зависят главным образом от того, насколько быстро образуются эти интермедиаты и какая их часть превращается далее в конечный продукт.
Как уже указывалось, скорость образования интермедиатов определяется как электронными, так и пространственными факторами: в переходном состоянии возникает отрицательный заряд и конфигурация углерода изменяется от тригональной до тетрагональной.
Даже в тех случаях, когда не удается установить факт обмена кислорода, нельзя исключить возможность образования такого же промежуточного соединения. Отсутствие обмена может означать лишь, что этот интермедиат быстрее превращается в продукты гидролиза, чем претерпевает другие превращения.
